Общие данные о никотиновых ацетилхолиновых рецепторах: структура, подтипы, локализация

Декабрь 8, 2015 / Комментарии 0

Структурно-функциональные исследования нАХР начались несколько десятилетий назад благодаря наличию в природе богатого источника этого рецептора — электрического органа скатов Torpedo (Т. marmorata или Т. californica), а также высокоактивному и селективному блокатору этого рецептора — α-бунгаротоксину из яда крайта Bungarus multicinctus. Именно такое сочетание позволило охарактеризовать нАХР из Torpedo, представляющий собой олигомерный белок с молекулярной массой в 220 кДа, состоящий из 5 субъединиц (двух α1- и по одной (β1-, γ- и δ-). Благодаря доступности природного нАХР Torpedo именно этот рецептор в течение многих лет широко исследовался во многих лабораториях мира. Все 5 субъединиц располагаются в мембране вокруг ионного канала, проходящего по центральной оси. Два лиганд-связывающих участка холинергических агонистов и конкурентных антагонистов при этом располагаются в областях контакта больших N-концевых внеклеточных доменов двух α1 — и соседних с ними γ- и δ-субъединиц рецептора примерно на половине их высоты. Подробную информацию о никотиновых ацетилхолиновых рецепторах можно найти в недавних обзорах.

Для нАХР из электрического органа ската Torpedo marmorata имеется крио-электронно-микроскопическая структура с разрешением 4А. На схеме (рис. 1) хорошо виден наружный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен, а также часть цитоплазматического домена. Следует напомнить, что в никотиновых рецепторах каждая субъединица между трансмембранными фрагментами М3 и М4 имеет большую цитоплазматическую петлю размером около 150 аминокислотных остатков, которая в наименьшей степени консервативна, и в ней преобладает неупорядоченная структура. Последнее обстоятельство, по-видимому, и не позволяет пока добиться кристаллизации нАХР Torpedo или какого-либо иного Cys-петельного рецептора млекопитающих. Другим препятствием служит Cys-петля, которая чрезвычайно гидрофобна в рецепторах млекопитающих — из-за этого не удалось закристаллизовать и их изолированные лиганд-связывающие домены, тогда как существенно меньшая гидрофобность Cys-петли в АХСБ была одним из решающих факторов успешной кристаллизации.

р1

По фармакологическим и структурным характеристикам нАХР Torpedo относят к холинорецепторам мышечного типа. Рецепторы из мышечных тканей млекопитающих содержат в своем составе γ-субъединицу только на первых этапах развития организма, а у взрослых форм она замещается на ε-субъединицу. Прямых данных о пространственной структуре мышечного нАХР пока нет, но многочисленные косвенные данные свидетельствуют о сходной с рецептором Torpedo «пента-субъединичной» организации ионного канала.

С использованием α-бунгаротоксина позднее в мозге млекопитающих был обнаружен новый «нейрональный» нАХР — гомоолигомерный α7 подтип рецептора, состоящий из 5 одинаковых α7-субъединиц. В нервных тканях были обнаружены и другие подтипы нАХР. К настоящему времени известны 9 нейрональных α-субъединиц (α2—α10) и 3β-субъединицы (β2-β4), которые образуют как гомоолигомерные формы нАХР (из α7-, также из α8- или α9-субъединиц), так и гетеромерные (состоящие из различных комбинаций α- и β-субъединиц). Наиболее распространенными в нервных тканях являются α4β2, α7, α3α6β2, нАХР и некоторые другие подтипы. Пространственные структуры нейрональных нАХР пока не установлены.

Нейрональные нАХР были обнаружены и в пресинаптических областях (в отличие от нАХР мышечного типа, выявленных только в постсинаптической мембране нервно-мышечного сочленения), где они регулируют выброс везикул с различными нейротрансмиттерами. Субъединицы нейрональных нАХР были обнаружены и в самых разных «не-нейрональных» тканях и органах (клетках иммунной системы, легких, коже), где они могут быть сопряжены с рядом патологических состояний. Нарушение работы некоторых подтипов нАХР может вызывать или быть следствием ряда заболеваний, таких как мышечные дистрофии (миастении) и некоторые виды эпилепсии и шизофрении. α7нАХР, экспрессированные на пресинаптических мембранах нейронов и на астроцитах, участвуют в высвобождении таких нейромедиаторов, как глутамат и γ-аминомасляная кислота, они подавляют экспрессию и встраивание в мембраны NMDA-рецепторов. В этом, вероятно, большую роль играет высокая проницаемость этих рецепторов для кальция — важного внутриклеточного сигнального агента.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также