Нуклеофильный синтез 6-[18F]-L-ФДОФА

Декабрь 8, 2015 / Комментарии 0

Наиболее распространенным методом получения РФП на основе фтора-18 является реакция нуклеофильного фторирования (замещения) с использованием [18F] фторида, прежде всего благодаря простому и удобному методу получения и выделения радионуклида в этой химической форме. Современные циклотроны обеспечивают получение [18F]фторида с высокой радиоактивностью (см. табл. 1) без добавления носителя по ядерной реакции 18O(p,n)18F, реализуемой при облучении воды-18O (обогащение 95-97%) в водной мишени циклотрона. Для перевода 18F из водной в органическую фазу и получения его в форме, активной в реакциях нуклеофильною замещения, были разработаны оригинальные методы, основанные на использовании межфазных катализаторов. Развитие этих работ, выполненных в 80-е годы, дало возможность получения важнейших классов радиотрейсеров на основе фтора-18. Обширный обзор методов нуклеофильного синтеза соединений, меченных фтором-18, с различными функциональными группами, приведен в работе. Метод нуклеофильного фторирования применяется для введения фтора-18 как в алифатические, так и в ароматические субстраты. В случае сложных ароматических соединений, таких как ароматические аминокислоты, содержащие фтор-18 в бензольном кольце (в том числе 6-[18F]-L-ФДОФА), прямое введение метки невозможно, поскольку положение «уходящей» группы сильно дезактивировано. В этом случае синтез радиотрейсера проводится в несколько этапов. Вначале фтор-18 вводится в относительно простые молекулы (синтоны), которые обладают высокой реакционной способностью в определенных реакциях.

В синтезе 6-[18F]-L-ФДОФА и других ароматических аминокислот такими синтонами служат замещенные бензилбромиды или бензилйодиды, меченные фтором-18. Меченый галогенид используется в качестве электрофильного агента в реакции асимметрического алкилирования комплексов, содержащих глициновый или аланиновый фрагмент — необходимый «кирпичик» для построения молекулы аминокислоты. Асимметрические методы синтеза, при условии тщательного подбора хирального агента и условий алкилирования, позволяют получать [18F]ФАА с высокой энантиомерной чистотой (более 95%), необходимой для использования в ПЭТ. На рис. 3 приведена схема синтеза 6-[18F]-Ь-ФДОФА с применением комплекса NiII основания Шиффа глицина с хиральным реагентом — (S)-N-(2-бензоилфенил)-1-(3,4-дихлобензил)пирролидин-2-карбоксамидом (DCBPB), разработанного в ИНЭОС РАН, Москва, и использованного в радиохимическом синтезе в ИМЧ РАН, Санкт-Петербург. Высокий выход на стадии алкилирования и высокая стереоспецифичность реакции достигались в условиях, пригодных для автоматизации; метод был автоматизирован с помощью лабораторного робота.

В дополнение к этому хорошо известному в органической химии стехиометрическому варианту метода был предложен и метод межфазного хирального катализа (МФХК), который хорошо себя зарекомендовал в синтезе 6-[18F]-L-ФДОФА и 2-[18F]-L-ФТИР. Образование пары катализатор-субстрат в межфазных условиях обеспечивает высокую степень алкилирования и асимметрической индукции. Принципиально важным является тот факт, что в присутствии МФХК процесс алкилирования не требует экстремально низких температур, сильных органических оснований или строго безводных условий, применяемых в первых работах по асимметрическому синтезу [18F]ФАА через стадию образования енолятов. Общая схема синтеза 6-[18F]-L-ФДОФА и 2-[18F]-L-ФТИР приведена на рис. 4, в левой части рисунка представлена химическая структура межфазного хирального катализатора (МФХК).

р3

Как видно из схем, представленных на рис. 3 и 4, оба метода асимметрического синтеза включают несколько стадий, начиная с очень трудоемкого и длительного процесса получения меченого фтором-18 бензилгалогенида с несколькими промежуточными очистками (см. рис. 3, верхняя часть). Для выполнения синтеза нужен сложный многофункциональный модуль и опытный радиохимик.

С целью упрощения процесса синтеза в 2009 г. группой немецких ученых был апробирован принципиально новый поход к получению 6-[18F]-L-ФДОФА, включающий три основных стадии (рис. 5). Метод основан на реакции изотопного обмена стабильного фтора-19 (который является в данном случае «уходящей» группой) на радиоактивный фтор-18 в молекуле субстрата, где положение нуклеофильной атаки активировано карбонильной группой, а амино- и карбокси-функции аминокислоты защищены стерически объемным заместителем, с тем чтобы обеспечить сохранение структуры L-изомера в условиях радиофторирования. После окисления Байера-Виллигера (Bayer-Villiger) и кислотного гидролиза 6-[18F]-L-ФДОФА выделяют из реакционной смеси методом полупрепаративной ВЭЖХ. Метод является исключительно перспективным и обеспечивает получение 6-[18F]-L-ФДОФА с энантиомерной чистотой более 95%. Тем не менее, в существующем варианте процесс синтеза является достаточно длительным и нуждается в улучшении радиохимического выхода. Кроме того, из-за использования в качестве уходящей группы фтора-19 6-[18F]-L-ФДОФА получается в форме «с добавлением носителя», хотя удельная мольная активность существенно выше, чем при электрофильном синтезе данного РФП. Разработка метода получения предшественника с отличной от фтора-19 «уходящей» группой (например нитрогруппой) пока не увенчалась успехом.

р5

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также