Новые подходы к лечению болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, направленные на поиск новых эффективных средств для лечения болезни Альцгеймера, за последние 11 лет на рынок не было выведено ни одного нового препарата для лечения этого заболевания. К настоящему времени в клинической практике наиболее активно используются 4 препарата: донепезил (арисепт), галантамин (реминил), ривастигмин (экселон) и мемантин (нооджерон). Три первых являются ингибиторами ацетилхо-линэстеразы.

Ингибиторы холинэстераз (ИХЭ) являются исторически первой и наиболее развитой группой препаратов, предложенных для лечения БА. В рамках классических представлений о роли АХЭ в нейромедиаторной передаче считается, что основной эффект ИХЭ связан с увеличением времени действия и концентрации нейромедиатора ацетилхолина (AX) в межсипаптическом пространстве, за счет чего потенцируется активация холинэргических рецепторов, сниженная при патологии типа БА. Эффективность действия ИХЭ зависит, однако, от целостности пресинаптических нейронов и, очевидно, будет снижаться на более глубоких стадиях заболевания, когда общее количество терминалей холинэргических нейронов резко уменьшается.

Препараты первого поколения ИХЭ, такие как физостигмин и такрин, не селективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы — бутирилхолинэстеразе (БуХЭ), и проявляли низкую органоспецифичность. В настоящее время они практически не применяются, за исключением препарата ипидакрин (нейромидин, амиридин), гепатотоксичность и седативные свойства которого выражены слабее, чем у такрина, что делает его более перспективным в плане хронического применения.

Один из примененных подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагал увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к БуХЭ, что должно было понижать периферическую токсичность этих соединений. Этот принцип были реализован при разработке препаратов ИХЭ второго поколения, таких как арисепт и галантамин, проявляющих выраженную селективность по отношению к АХЭ. Другой подход, успешно воплощенный фирмой Novartis на препарате ривастигмин, заключается в создании веществ с выраженной региоселективностью, обеспечивающей селективное ингибирование АХЭ мозга по сравнению с периферическими формами холинэстераз. Все эти препараты переносятся существенно лучше, чем Такрин, и проявляют определенную эффективность на ранних и умеренных стадиях БА. В последние годы было также показано, что помимо антихолинэргического действия эти препараты влияют на процессинг белка APP и, таким образом, могут иметь определенную перспективу в плане замедления развития нейродегенеративных процессов при БА. С другой стороны, ИХЭ часто могут приводить к увеличению уровня фосфорилированного тау, что потенциально снижает их терапевтическую привлекательность.

Последнее лекарство, которое было выведено на рынок для лечения умеренных и тяжелых форм БА в 2003 г., — препарат мемантин является неконкурентным низкоаффинным блокатором внутриканального сайта NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Первоначально считалось, что его когнитивно-стимулирующие свойства обеспечиваются за счет улучшения соотношения сигнал/шум при глутаматэргической передаче нервного импульса благодаря оптимальной потенциал-зависимой блокаде внутриканального сайта NMDA-рецепторов мозга. Результаты исследований последних лет позволили предположить, что терапевтический эффект мемантина связан со способностью блокировать токсическое действие β-амилоидного пептида, реализующееся с участием NMDA-рецепторов мозга.

В последние годы стратегия поиска препаратов для лечения БА существенно изменилась. Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения БА позволяет выявить следующие основные тенденции.

1. Разработка препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания (т.н. «болезнь-модифицирующие лекарства»). Такие препараты способны замедлять развитие структурных и функциональных нарушений в ЦНС и давать устойчивое улучшение когнитивных функций (в случае БА), которое сохраняется даже после отмены препарата. В случае БА основные направления поиска таких препаратов нацелены на снижение образования и стимулирование удаления основных патоморфологических структурных образований — амилоидных пептидов и нейрофибриллярных клубков. В качестве молекулярных мишеней наибольшее внимание привлекают ферменты формирования и деградации β-амилоидного пептида (β, γ- и α-секретазы), а также ферменты, участвующие в каскаде фосфорилирования тау-белка (Cdk-5). Отдельное внимание привлекает возможность фармакологической коррекции белков системы ApoE как способа удаления патогенных олигомеров β-амилоида.

2. Мультифакторная природа многих НДЗ, в том числе БА, обуславливает интерес к поиску препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, участвующих в патогенезе заболевания (т.н. «мультитаргетные препараты»). В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминооксидазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO-генерирующих фрагментов в базовую структуру лиганда. Примерами таких мультитаргетных агентов являются препарат лагостиджил и отечественный препарат димебон, успешно прошедший 2-ю фазу клинических испытаний в России.

3. Поиск и валидация новых молекулярных мишеней и путей, участвующих в патогенезе заболевания. Так, в последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при НДЗ (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза. Предложено несколько перспективных групп соединений, реализующих эти механизмы на модельных системах.

Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным (10-15 лет) дорогостоящим (сотни миллионов долларов) и рискованным процессом. Так, в области БА за последние 10 лет более 20 препаратов успешно прошли 2-ю фазу клинических испытаний, но ни один не прошел 3-ю фазу. Это связано как с недостаточностью знаний о механизме развития заболеваний (которые часто являются группой близких патологий с различной этиологией), так и с трудностью моделирования на животных сложных НДЗ человека. В этой связи очень привлекательным с точки зрения упрощения прохождения клинических испытаний является исследование возможности использования уже известных препаратов по новому применению. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств», представляется крайне привлекательным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что изучение случаев успешного применения известных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний приводит часто к открытию новых фармакологических мишеней.

Отмеченные тенденции хорошо подтверждает анализ базы данных Thomson Reutors (TP). На 1 июня 2014 г. в активной фазе исследований в качестве потенциальных средств, заявленных для лечения БА, находилось 219 синтетических соединений и биологических субстанций. При этом на стадии доклинических исследований было 57 препаратов, на первой фазе клинических испытаний было 53 препарата, на фазах I/II и II — 65 препаратов, на фазах II/IIIи III было 13 препаратов, стадии пререгистрации проходили 2 препарата. Для 25 препаратов, уже находящихся на рынке по другому применению, в настоящее время проводится изучение возможности их использования для лечения БА. Как уже отмечалось ранее, 4 препарата: арисепт, галантамин, ривастигмин и мемантин, активно применяются в терапии БА. Согласно докладу «Alzheimer’s Disease Therapeutics and Diagnostics: World Market 2013-2023», объем мировых продаж лекарственных средств для терапии болезни Альцгеймера к 2017 г. может достичь 8,3 млрд дол. США.

Распределение препаратов по вероятным мишеням действия крайне разнообразно и гетерогенно. Всего для данных препаратов заявлено более 140 вероятных мишеней их действия. Причем для большинства препаратов в качестве вероятной мишени терапевтического действия заявлялась, как правило, несколько мишеней. Ho при этом наиболее часто «используемых» мишеней значительно меньше. Так, у примерно 60 препаратов основным объектом действия является система образования и деградации β-амилоидного пептида, на порядок меньше препаратов проходят испытания, имеющие мишенью действия систему тау-белков. Ферменты класса холинэстераз с учетом их новой роли в процессе образования β-амилоидного пептида являются объектом разработки 16 препаратов, а основные рецепторные системы, участвующие в регуляции нейромедиаторных процессов, связанных с формированием памяти и синаптических эффектов амилоидного пепетида (в частности, серотониновые рецепторы, никотиновый α7 и NMDA-рецепторы) используются в качестве мишеней примерно у сорока препаратов. В более чем 70 случаях определенная мишень упоминается только один раз, 20 наиболее часто упоминаемых мишеней вновь разрабатываемых препаратов приведены в табл. 1.

т1

Таким образом, наблюдаемые тенденции в поиске новых препаратов для лечения БА и родственных форм деменций подтверждают существующий тренд в конструировании мультитаргетных препаратов, действующих на патогенез заболевания. Вместе с тем, значительных успехов в поиске болезнь-модифицирующих препаратов, действующих на β-амилоидный каскад, достичь пока не удалось. Так, многие соединения, действие которых направлено на блокирование процесса агрегации Аβ, оказались не способны остановить развитие заболевания. Иммунизация против Aβ уменьшает количество амилоидных отложений, но оказывает незначительный эффект на когнитивные функции. Клинические испытания ингибитора γ-секретазы показали его неэффективность.

Все это привело к появлению альтернативной стратегии поиска терапии БА, направленной на предотвращение нарушений нативной конформации белка тау и компенсацию потери им нормальной функции. Терапевтические подходы к лечению тау-патологии могут быть направлены либо на процесс агрегации, либо на изменение уровня фосфорилирования белка тау. Помимо этого, в качестве препаратов, воздействующих на данное звено патогенеза БА, рассматриваются соединения, способные стабилизировать микротрубочки. Таким образом, сложилось направление по поиску терапевтических агентов, воздействующих на тау-патию, имеющую место при БА и ряде родственных заболеваний.

В нормальных физиологических условиях белок тау стабилизирует структуру микротрубочек. В настоящий момент считается, что в нейронах пациентов с БА система микротрубочек нарушена, что, в свою очередь, ведет к дефициту аксонального транспорта и дегенерации аксонов, а затем и тел нейронов. Ряд данных свидетельствует в пользу того, что агрегация тау — это главное событие нейродегенеративного процесса, происходящее вследствие перехода растворимого тау или его олигомеров в нерастворимые филаменты. Этот процесс коррелирует с прогрессированием клинических признаков БА и ухудшением когнитивных способностей. Идентификация мутации в гене, кодирующем тау, у пациентов с семейной ФТД выявила центральную роль тау-патии в патогенезе данного заболевания. На клеточных моделях со сверхэкспрессией тау было показано, что формируемые внутриклеточные агрегаты обладают цитотоксичностью.

В регуляцию процессов укладки и агрегации тау-белка вовлечены различные внутриклеточные белки, которые также могут влиять на выведение агрегатов и молекул с нарушенной конформацией. Убиквитин лигаза CHIP способна полиубиквитинировать тау и, возможно, играет ключевую роль в предотвращении накопления фосфорилированных форм тау и нейрофибриллярных клубков. Существуют данные, что воздействие на CHIP и убиквитин-протеосомную систему может модулировать развитие и прогрессию тау-патологии. Так, белки теплового шока рассматриваются в качестве мишеней для модификации патологического процесса при тау-патиях. Ингибиторы HSP90 уменьшают уровень фосфорилирования тау по определенным сайтам (S396/S404 и S202/T20) и в настоящее время тестируются в качестве противораковых препаратов.

Ведется активный поиск низкомолекулярных соединений, способных либо ингибировать образование патологических тау-филаментов, либо дезагрегировать их. В рамках данного подхода рассматривается соединение — хлорид тетраметилтионина, известное как метиленовый синий, для которого была показана способность ингибировать агрегацию белка тау. Фаза II клинических испытаний показала, что хронический прием метиленового синего стабилизирует состояние когнитивной функции у пациентов с БА и выраженность дисфункции по некоторым показателям на 81% ниже в сравнении с группой плацебо. Недавно было показано, что препарат Димебон и ряд его оригинальных аналогов способен влиять на процессы агрегации тау-белков, что может являться одним из важных элементов его нейропротекторного действия. Исследования, проведенные нами в рамках научной программы «Фундаментальные науки — медицине», на трансгенных мышах линии tauP30IS, моделирующих тау-патию, показали, что хроническое применение Димебона замедляет развитие моторной дисфункции у tau-трансгенных мышей. Тестирование проводилось ежемесячно, между третьим и шестым месяцем жизни. Животные, получавшие димебон, показали лучшие результаты при выполнении инструментальных тестов в сравнении с контрольной группой. У контрольных трансгенных животных с возрастом отмечалось прогрессивное накопление нейронов, содержащих гиперфосфорилированные формы tau-белка, в вентральных рогах спинного мозга, тогда как в группе животных, получавших димебон, наблюдалась тенденция к уменьшению количества таких нейронов, а к шестому месяцу жизни эти различия становились статистически достоверными (рис. 5).

р5

Общее количество гиперфосфорилированного белка tau в спинном мозге опытных животных к шестому месяцу наблюдения было значимо меньше по сравнению с контрольной группой. Нейропротекторное действие димебона в условиях развития нейродегенеративного процесса было также показано на трансгенных животных (линия ThylmySN), моделирующих протеинопатию, связанную с патологической агрегацией другого белка — γ-синуклеина. Димебон существенно замедлял развитие нарушений баланса и координации, являющихся типичными проявлениями патологии в использованной модели протеинопатии. Гистологическое исследование срезов спинного мозга двенадцатимесячных животных, которые получали димебон в течение шести месяцев, показал значительное уменьшение числа окрашиваемых Конго красным амилоидных отложений по сравнению с животными такого же возраста, которые не получали препарата (рис. 6). Таким образом, полученные данные говорят в пользу того, что димебон может быть использован в качестве основы для разработки патогенетической терапии ряда нейродегенеративных заболеваний, которые относятся к группе протеинопатий.

р6

Развитие как острых, так и медленнотекущих нейродегенеративных заболеваний сопровождается массовой гибелью клеток нервной системы. Необходимым компонентом комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний представляется репарация поврежденных или уже утерянных клеточных структур, что теоретически может быть достигнуто стимуляцией регенеративных процессов в нейрогенных зонах мозга. Ведутся активные исследования по разработке соединений, способных стимулировать пролиферацию и дифференцировку нейрональных клеток в субвентрикулярной зоне и зубчатой фасции взрослого мозга для лечения распространенных нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, боковой амиотрофический склероз и др. Дальнейшие исследования покажут перспективность таких подходов для лечения БА и других деменций.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также