Нейровоспалительные модели болезни Паркинсона

При БП помимо гибели ДА-ергических нейронов в ЧС была обнаружена активация глии, которая играет ключевую роль в развитии воспалительного процесса. Так, при БП происходит увеличение содержания ферментов, цитокинов в ЧС, которые участвуют в воспалительном процессе, такие как интерлейкин-1-β, интерферон-γ, фактор некроза опухоли (ФНО), циклооксигеназа-1 и -2, а также синтаза оксида азота. Эти вещества связываются либо напрямую с рецепторами, которые запускают гибель клеток, либо действуют опосредованно через образование активных форм кислорода и азота, вызывая тем самым дисфункцию митохондрий и гибель клеток. Одной из главных задач изучения роли воспалительного процесса при развитии БП, является поиск первопричины: дегенерация нейронов приводит к развитию воспалительного процесса или воспалительный процесс приводит к дегенерации нейронов в ЧС. Чтобы ответить на этот вопрос, использовали модели паркинсонизма, инициированные нейротоксинами (6-ГДА и МФТП), когда в первую очередь шла дегенерация, и смотрели составляющую воспалительного процесса. Для того чтобы изучать «способность» воспалительного процесса запускать дегенерацию нейронов, разработали новые модели паркинсонизма с использованием липополисахаридов, бактериальных эндотоксинов.

При использовании МФТП в качестве нейротоксина для ДА-ергических нейронов было показано увеличение содержания провоспалительных цитокинов, например ФНО, что свидетельствует о важной роли воспаления в дегенерации нейронов в ЧС. Однако были получены противоречивые данные при использовании веществ, ингибирующих глию. Миноциклин является ингибитором глии, но показано, что в большой степени подавляет активацию микроглии, чем астроцитов. Его использование не оказало нейропротекторно-го эффекта на ДА-ергические нейроны, что может свидетельствовать о преобладающей роли астроцитов в нейровоспалении на МФТП-моделях.

Так же как и для МФТП, при использовании 6-ГДА в качестве токсина для ДА-ергических нейронов показано увеличение содержания провоспалительных веществ и активация микроглии. Миноциклин и ингибитор циклооксигеназы-2, а также ингибитор образования активных форм кислорода оказывают нейропротекторный эффект на этих моделях.

Липополисахариды, эндотоксины грамотрицательных бактерий запускают воспалительный процесс при связывании с ТЕК4-рецепторамн глии, что приводит к активации клеток: увеличению содержания провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. Впервые эффект липополисахаридов был показан на ТГ-иммунореактивных нейронах среднего мозга крыс in vitro, которые инициировали клеточную гибель. В дальнейшем были разработаны разные способы введения липополисахаридов in vivo: стереотаксически (в желудочки мозга и в ткани мозга: стриатум и ЧС) и системно, а также разные схемы введения — острые или хронические для взрослых животных и плодов. Во всех случаях наблюдали селективную дегенерацию ДА-ергических нейронов.

Введение липополисахаридов в ЧС активирует микроглию и приводит к гибели ДА-ергических нейронов. Липополисахариды, по-видимому, повреждают гемато-энцефалический барьер, о чем свидетельствуют данные по системному введению дексаметазона. Дексаметазон является антагонистом рецепторов глюкокортикоидов, т.е. обладает антивоспалительным эффектом, но в норме практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. При совместном введении дексаметазона и липополисахаридов, дексаметазон оказывает нейропротекторный эффект в ЧС.

Введение липополисахаридов в стриатум мышей вызывает прогрессирующую дегенерацию ДА-ергических нейронов, количество которых снижается до 59% через 4 недели после введения токсина, а уровень ДА в стриатуме — до 58%. На этих моделях помимо воспроизведения дегенерации ДА-ергических нейронов в выживших нейронах была обнаружена агрегация α-синуклеина и убиквитина. Представляется крайне интересным, что при системном введении липополисахаридов показана избирательная гибель ДА-ергических нейронов в ЧС (30-70%) по сравнению с ГАМК-ергическими и серотонинергическими нейронами мозга, однако это требует дальнейших исследований.