Нейропротекторное действие нейролипинов и их аналогов

Для характеристики биохимических свойств и для определения нейропротекторного потенциала были синтезированы и изучены эндогенные нейролипины и их разнообразные аналоги (рис. 1):

— 2-арахидоноилглицерин и его аналоги: эфиры арахидоновой кислоты (1d) с 1,3-дифтор (2b), 1,3-динитро (2 с) производными глицерина (2а);

— анандамид: амид арахидоновой кислоты (1d) с этаноламином (За) и его гибридные аналоги: эфир арахидоновой кислоты с этиленгликолем (3b) и амид арахидоновой кислоты с аминопропандиолом (3с);

— N-арахидоноилдофамин и его аналоги с некоторыми ненасыщенными кислотами ω6 (1f лигомо-g-линоленовая, 1еа-диметиларахидоновая, 1i пиноленовая) и ω3 (1а докозагексаеновая, 1b докозапентаеновая, 1c эйкозапентаеновая, 1g стеаридоновая, 1hа-линоленовая) серий. Амиды арахидоновой кислоты с родственными дофамину аминами: фенэтиламин (5а), фенилаланин (5b), тирамин (5с), тирозин (5d), L-ДОФА (5f), 3-метоксидофамин (5g), 4-метоксидофамин (5h), норадреналин (5i), адреналин (5j);

— N-арахидоноилсеротонин и его аналоги с рядом жирных кислот. Амиды арахидоновой кислоты с родственными серотонину (4b) аминами: триптофан (4е), триптамин (4а), 5-метокситриптамин (4с), 5-бромтриптамин (4d).

Синтетические аналоги применялись для сравнительной характеристики биологической активности, для выяснения роли структурных компонентов (жирной кислоты и соответствующего амина или спирта), а также для выявления более эффективных модуляторов активности нейролипинов. Кроме того, некоторые синтетические нейролипины могут рассматриваться как возможные эндогенные соединения с самостоятельным механизмом действия, либо как биосинтетические предшественники или метаболиты нейролипинов, а также как структурные компоненты гибридных лекарственных препаратов.

Работами последних лет установлено, что рецепторными мишенями эндогенных нейролипинов анандамида и 2-арахидоноилглицерина (2АГ) являются каннабиноидные рецепторы 1-го и 2-го типов (KP1 и КР2) и ванилоидные рецепторы 1-го типа (BP1). Взаимодействие N-арахидоноилдофамина (АДА), N-арахидоноилсеротонина (ACT) и их аналогов с рецепторами нейролипинов описано не было, поэтому на начальном этапе работы мы изучили свойства этих соединений как лигандов указанных рецепторных мишеней. Известным путем инактивации анандамида является его ферментативное расщепление до арахидоновой кислоты и этаноламина гидролазой амидов жирных кислот (ГАЖК). Проведена оценка устойчивости АДА и ACT к действию ГАЖК, а также были исследованы свойства представителей семейства N-ацилдофаминов и N-ацилсеротонинов как ингибиторов гидролиза анандамида. Соединения, содержащие гидрокси-группы в бензольном и индольном кольце, обладают антиоксидантными свойствами и способны восстанавливать радикалы различной природы. В то же время, антиоксидантный потенциал N-ацилдофаминов и N-ацилсеротонинов оставался не исследованным. Поэтому было важно изучить антиоксидантные свойства ацилированных производных дофамина и серотонина.