Нейропротектирующее действие иммуномодуляторов на дегенерирующие нейроны гиппокампа как основа для поиска лекарственных веществ

Декабрь 8, 2015 / Комментарии 0

Индуцируемая гипоксией или ишемией гибель клеток организма является одной из главных причин смертности людей или их инвалидности, а ишемический инсульт занимает третье место после инфаркта миокарда и опухолевых заболеваний по количеству смертельных исходов среди населения в мире. Для того чтобы снизить этот показатель, необходимо, с одной стороны, понять механизмы индуцируемой гипоксией/ишемией гибели клеток, а с другой — выявить эндогенные защитные механизмы, предотвращающие эту гибель. Фундаментальным принципом организации биологических систем как на уровне отдельных клеток, так и на уровне целого организма является существование повреждающих (вызывающих гибель клеток) и защитных (способствующих выживанию клеток) сигнальных путей, которые индуцируются в ответ на стрессовые (потенциально патологические) стимулы (Leker, Shohami, 2002). Известно, что различные по своей этиологии нейродегенеративные процессы в мозге, вызванные, в частности, ишемией/гипоксией, судорожной активностью, механической травмой, а также аутоиммунными заболеваниями, характеризуются рядом сходных патогенетических механизмов, включающих локальную активацию микроглии и астроцитов, повышенную продукцию потенциально нейротоксических провоспалительных цитокинов, воспалительный ответ, активацию иммунной системы, экзайтотоксичность и гипервозбудимость нейронов.

Несмотря на значительные успехи в выяснении элементов и организации сигнальных систем, запускающих защитные механизмы клеток, до настоящего времени подходы, основанные на знании этих механизмов, эффективно не используются для устранения индуцируемой гипоксией или ишемией гибели клеток мозга. Ключевой причиной этого является то, что при вышеназванных патологических условиях активируются множественные одновременно возникающие патофизиологические сигнальные каскады, приводящие к гибели клеток по типу некроза, апоптоза, аутофагии или их гибридных форм. Это позволяет утверждать, что разработанные к настоящему времени протектирующие воздействия, направленные, как правило, на блокирование парциальных реакций патофизиологических сигнальных механизмов гибели клеток являются мало-эффективными.

Можно выделить, по крайней мере, три фазы гибели нейронов мозга (органа, который является наиболее чувствительным к повреждающему действию гипоксии/ишемии) во время ишемического инсульта: 1 фаза связана с остановкой кровообращения и обеспечения клеток кислородом и питательными веществами; 2 фаза обусловлена массивным высвобождением возбуждающего нейромедиатора глутамата (эксайтотоксичность) и 3 фаза гибели связана с хроническим воспалением, индуцируемым высвобождением провоспалительных цитокинов. К настоящему времени идентифицированы множественные клеточно-молекулярные механизмы, вовлеченные в гибель нейронов после ишемического инсульта, включающие, в частности, трансмембранный ионный дисбаланс, периинфарктную деполяризацию, окислительный стресс, глутаматную эксайтотоксичность и накопление ионов кальция в клетках. Однако до настоящего времени клинические испытания различных нейропротекторов при ишемии/гипоксии (а было протестировано большое число терапевтических агентов, включая антагонисты рецепторов глутамата, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты и т.д.) не дали положительных результатов. К настоящему времени из новых препаратов за рубежом одобрен только рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (rtPA) для лечения ишемического инсульта, недостатком которого является то, что лечение с его использованием имеет узкое временное терапевтическое окно (около 3 часов после инсульта) и повышает риск внутримозговых кровоизлияний. Современные экспериментальные и клинические наблюдения указывают на то, что стратегия протекции при лечении индуцируемых гипоксией/ишемией повреждений клеток, тканей и органов должна использовать комплексную фармакотерапию, способную подавлять множественные патофизиологические события, возникающие в этих условиях. Однако такой подход требует знания о полной структуре и сравнительной роли различных сигнальных протекторных систем, лежащих в основе толерантности клеток организма к ишемии/гипоксии.

Острый воспалительный ответ рассматривается как механизм врожденного иммунитета, который направлен на защиту организма от повреждающих воздействий. Однако при хроническом воспалении макрофаги иммунной системы выделяют в области повреждения токсические вещества, включающие провоспалительные цитокины и свободные радикалы кислорода, которые приводят к разрушению клеток в поврежденной области мозга. Для прерывания такого хронического воспалительного процесса в разных тканях организма существуют разные механизмы регуляции воспалительного ответа, ключевую роль в которых играют антивоспалительные цитокины, обладающие одновременно иммуномодулирующими, анти-воспалительными и трофическими функциями. Используемые в настоящее время в клинике стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты имеют ряд существенных недостатков при лечении нейродегенеративных заболеваний мозга. Так, такие стероидные препараты, как гюкокортикоиды, при их хроническом применении сами по себе оказывают повреждающее действие на нейроны и нарушают когнитивные функции мозга. Нестероидные противо-воспалительные препараты также имеют ряд существенных недостатков при лечении нейродегенеративных заболеваний мозга. Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы, отвечающего за выработку простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты. В свою очередь, простагландины оказывают провоспалительное действие. Поскольку патогенетические механизмы нейродегенеративных заболеваний мозга имеют мультифакторный характер, то узконаправленный механизм действия этих препаратов далеко не всегда способен устранять последствия хронического воспалительного процесса. Кроме того, препараты этой группы имеют ряд побочных нежелательных эффектов, прежде всего на сердечно-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт и ряд других органов. В связи с этим можно полагать, что в качестве перспективных нейропротектирующих веществ могут быть использованы антивоспалительные цитокины, которые активируют множественные протектирующие внутриклеточные сигнальные каскады как на уровне транскрипции генов, так и на посттрансляционном уровне. На сегодняшний день одним из перспективных подходов для разработки нового класса нейропротекторов может быть использование таких эндогенных антивоспалительных цитокинов, как интерлейкин-10 (ИЛ-10) и трансформирующий фактор роста -β, обладающих одновременно иммуномодулирующими, антивоспалительными и трофическими свойствами. Поэтому исследование механизмов нейропротектируюгцего действия на мозг антивоспалительных цитокинов имеет важное социально-ориентированное значение для разработки нового класса лекарственных препаратов, устраняющих или задерживающих развитие нейродегенеративных процессов, в частности при гипоксии или ишемии.

В рамках фундаментальной проблемы нейробиологии, связанной с анализом механизмов взаимодействия нейронов мозга и клеток иммунной системы, целью работы по программе ФНМ РАН было, с одной стороны, оценить возможность антивоспалительного цитокина ИЛ-10 оказывать нейропротектирующее действие на повреждение нейронов мозга при действии гипоксии или ишемии, а с другой — выяснить роль различных клеточных механизмов функционирования нервных клеток, через которые ИЛ-10 способен оказывать свои нейропротектируюгцие эффекты. В работе использовались модели гипоксической или ишемической нейродегенерации нейронов гиппокампа — структуры мозга, играющей ключевую роль в когнитивных функциях мозга, а также в патогенезе таких заболеваний, как эпилепсии или болезнь Альцгеймера.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также