Нарушения функций мозга за пределами нигростриатной системы

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

По данным патологоанатомического исследования, наряду с ДА-ергическими нейронами нигростриатной системы нейродегенерации подвержены и другие нейроны в ряде других отделов мозга. К ним, например, относятся нейроны мезолимбической системы среднего мозга. В ряде отделов мозга при БП обнаружены не органические, а только метаболические изменения. Это в первую очередь относится к ДА-ергическим нейронам тубероинфундибулярной системы (ТИС) гипоталамуса. Тела этих нейронов локализованы в аркуатном ядре гипоталамуса, а их аксоны проецируются в срединное возвышение. Синтезирующийся в них ДА выделяется в гипофизарную портальную систему циркуляции, достигает гипофиза с кровотоком, где ингибирует синтез пролактина. При БП было обнаружено (ПЭТ, аутопсийный материал) уменьшение содержания ДА, норадреналина и серотонина в гипоталамусе в целом, что у некоторых больных сопровождается развитием гиперпролактенемии.

Наблюдаемые на аутопсийном материале патологические изменения мозга хорошо воспроизводятся при моделировании БП с помощью МФТП. Так, наряду с дегенерацией нигростриатных ДА-ергических нейронов обнаружена дегенерация норадренергических нейронов голубого пятна, серотонинергических нейронов ядра шва, холинергических нейронов базального ядра Мейнерта. Более того, на этих моделях удается воспроизвести метаболические изменения в тубероинфундибулярной ДА-ергической системе больных при БП.

При исследовании ДА-ергических нейронов ТИС на модели доклинической стадии БП не было обнаружено ни морфологических (количество ТГ-иммунореактивных тел и терминалей аксонов), ни биохимических (содержание ДА и его метаболитов, норадреналина) изменений (табл. 6). На модели ранней клинической стадии БП у мышей, когда дегенерация нигростриатной системы достигает порогового уровня, морфологических изменения в ТИС также не было обнаружено, что свидетельствует об отсутствии гибели ДА-ергических нейронов. Однако при этом в ТИС было отмечено снижение уровня ДА на 50%, а в стриатуме еще в большей степени — на 75%. Такие метаболические изменения в нейронах ТИС могут быть результатом уменьшении активности ТГ как скорость-лимитирующего фермента ДА, что и было доказано экспериментально.

т6

Разную чувствительность нейронов ТИС и нигростриатной системы к действию МФТП долгое время объясняли низким содержанием ДАТ на мембране. Однако последние исследования показали, что, несмотря на это, содержание МФП+ в нейронах ТИС выше, чем в нейронах нигростриатной системы через 4 часа после однократного введения МФТП (20 мг/кг). Авторы исследования предполагают, что МФП+ в нейроны проникает с помощью органического транспортера катионов 3-го типа, который обладает высокой аффинностью к МФП+. Это предположение основано на том, что введение GBR-12909 — ингибитора обратного захвата ДА с помощью ДАТ, до введения МФТП не предотвращает изменений в уровне этого нейротрансмиттера в ТИС, которые возникают после введения только МФТП. При предварительном введении GBR-12909 также полностью сохраняются терминали аксонов ДА-ергических нейронов в стриатуме.

Однако вопрос о значительной резистентности ДА-ергических нейронов ТИС по сравнению с нейронами нигростриатной системы остается открытым. М. Бенскей с соавторами провели исследование функциональной активности терминалей ДА-ергических аксонов ТИС и нигростриатной системы спустя 4, 8 и 24 часа после однократного введения МФТИ. Содержание ДА в срединном возвышении, куда проецируются аксоны нейронов ТИС, снижено до 70% через 4 часа, но уже к 8 часам происходит увеличение нейротрансмиттера до 60% и продолжает увеличиваться к 24 часам. В стриатуме же снижение уровня ДА происходит на протяжении 8 часов без дальнейших изменений. Увеличение ДА в ТИС не связано с увеличением содержания ТГ, но может быть связано с повышением ее активности, что согласуется с нашими данными. Более того, было показано, что в ДА-ергических нейронах ТИС к 8 часам происходит увеличение содержания паркина и убиквитин С-терминальной гидролазы — белов, мутации в генах которых приводят к развитию БИ. В нигростриатной системе содержание этих белков не только не увеличивается, но даже в значительной степени снижается. Таким образом, устойчивость ТИС к токсическому эффекту МФТИ у животных и при БП у больных может быть связана с активацией компенсаторных механизмов, таких как увеличение активности убиквитин-зависимой системы протеолиза, которые, вероятно, теряют свою активность в нигростриатной системе. Дальнейшее исследование различий в ответ на токсический эффект МФТИ этих двух систем позволит найти новые потенциальные мишени для нейропротекции ДА-ергических нейронов нигростриатной системы.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также