Мутации в гене белка пресенилин-1 приводят к нарушению гомеостаза кальция

Известно более 176 мутаций в гене белка пресенилин-1 (PS1), связанных с НБА, на долю этих мутаций приходится около 40% случаев НБА. Первоначально связь между PS1 и Са2+-сигнализацией была установлена, когда появилось сообщение об аномально большом выбросе кальция из ЭР в ответ на действие IP3 в фибробластах пациентов с НБА. Сходные данные были получены в экспериментах на ооцитах Xenopus laevis, на фибробластах и кортикальных нейронах мышей, экспрессирующих мутантные формы PS1, характерные для НБА. Кальций-индуцируемый кальциевый ответ через RyR также был увеличен в клетках линии РС12, линии SH-SY5 и кортикальных нейронах мышей, экспрессирующих мутантные формы PS1, характерные для НБА. Изучение влияния мутаций в PS1 на биофизические свойства каналов RyR и IP3R показали увеличение вероятности их открытого состояния и, как следствие, увеличение индуцированного выхода кальция из ЭР. По всей видимости, к такому эффекту приводит повышенная концентрация кальция в ЭР, показанная в нейронах и фибробластах мышей, экспрессирующих мутантные формы PS1. Изменение концентрации кальция в ЭР рассматривается как основная причина нарушения депо-управляемого входа кальция, связанного с мутациями в гене белка PS1.

Увеличение выброса кальция из ЭР за счет RyR или IP3R и нарушение депо-управляемого входа кальция могут оказывать действие на индуцированный выброс глутамата в синаптическую щель и, как следствие, на синаптическую пластичность. Нарушение синаптической передачи было обнаружено в переживающих срезах гиппокампа трансгенных мышей с экспрессией мутантных форм PS1. В гиппокампе мышей с мутацией PS1 M146V нарушена холинэргическая модуляция долгосрочной потенциации. По сравнению с мышами дикого типа у трансгенных мышей в нейронах гиппокампа были отмечены ингибирование долгосрочной потенциации в ответ на активацию мускаринового ацетилхолинового рецептора и пониженная активность NMDAR. В культуре кортикальных нейронов мышей PS1 L286V и PS1 А246Е была обнаружена повышенная чувствительность к токсическому действию глутамата, индуцирующему гибель нейронов. Предположительно, токсическое действие глутамата связано с большим выбросом Ca2+ из ЭР в ответ на активацию RyR и IP3R. Гипотеза о Са2+-зависимой токсичности глутамата подтверждается тем, что использование специфических блокаторов RyR и кальциевых каналов L-типа предотвращает его токсическое действие на нейроны с мутантными PS1.

Увеличение концентрации кальция в ЭР в результате мутаций в белке PS1 является наиболее вероятной причиной описанных выше нарушений. По всей видимости, к такому результату приводит потеря функции канала белком PS1, опосредующим конститутивный выход кальция из ЭР в цитоплазму за счет градиента концентрации.