Молекулярные аспекты патогенеза и современные подходы к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным расстройством и наиболее частой причиной деменции среди пожилых людей. Большинство форм БА являются спорадическими. Появление симптомов, как правило, начинается после 65-70 лет — это так называемые формы с поздним началом (Late Onset Alzheimer’s Disease, LOAD). В небольшом числе случаев, однако, выявлен Менделевский тип наследования, и такие варианты выделяются в группу семейных форм БА (Familial Alzheimer’s Disease, FAD). Установлено, что мутации в трех различных генах: белка предшественника амилоида, пресенелинов-1 и -2 (APP, PSEN1, PSEN2, соответственно), приводят к развитию наследственных форм заболевания, которые характеризуются ранним началом появления клинических симптомов (до 65 лет). Нейропатологически и семейные, и спорадические формы БА удивительно похожи и характеризуются наличием двух типов белковых агрегатов в нервных тканях больных: амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков.

Амилоидные бляшки — компактные сферические внеклеточные отложения, состоящие из небольшого белка (~4 кДа), называемого β-амилоидным пептидом (Aβ). Эти внеклеточные включения обычно обнаруживаются в отделах лимбической системы мозга, таких как гиппокамп и миндалевидное тело, а также в корковых и подкорковых отделах. Большинство бляшек в мозге пациентов с БА являются структурами диффузного типа, они окружены всего лишь несколькими дистрофическими дендритами и аксонами. Гораздо меньше при патогистологическом анализе аутопсийного материала, полученного от больных, выявляется амилоидных отложений (нейритных бляшек), которые плотно окружены дистрофическими нейритами.

Нейрофибриллярные клубки — это внутриклеточные агрегаты, основным компонентом которых являются агрегированные формы гиперфосфорилированного белка тау. Эти нитевидные включения встречаются как в аксонах, так и в телах нейронов. Наличие белковых агрегатов в мозге пациентов с БА сочетается с дополнительными патологическими изменениями, которые включают потерю синапсов, атрофию мозгового вещества, выборочное истощение нейромедиаторных систем (например ацетилхолиновой) и в ряде случаев присутствие патогистологических структур другого типа, например телец Леви.

БА была впервые описана Алоисом Альцгеймером в 1907 году. Изучение патогенеза этого заболевания привело к появлению большого количества гипотез, и, несмотря на значительный прогресс в нейробиологии и медицине за последние несколько десятилетий, целостную картину развития заболевания окончательно установить не удалось. Остается неясной и его этиология. В то же время, удалось выявить важнейшие составляющие патогенеза БА, в том числе и на молекулярном уровне. Согласно современным представлениям, БА является протеинопатией, развивающейся вследствие нарушения метаболизма белка — предшественника амилоида и тау-белка. Ключевым патологическим событием является потеря белком его нормальной конформации, что приводит к накоплению олигомеров, состоящих из нескольких пептидов, которые в свою очередь объединяются в промежуточные формы агрегатов и, наконец, образуют нерастворимые агрегаты. Растворимые олигомеры и промежуточные продукты агрегации являются наиболее токсичными для нервных клеток, тогда как конечные продукты агрегации относительно инертны. Это характерно как для β-амилоида так и для тау-белка. Нарушения когнитивных функций у человека и модельных животных коррелируют именно с количеством олигомеров в мозге, а не с общим содержанием патогенного белка. Исходя из этого можно предположить, что образование нерастворимых агрегатов является своего рода защитным механизмом, направленным на выведение токсичных продуктов из функционального пространства клетки.