Молекулярные аспекты патогенеза и современные подходы к фармакологической коррекции болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным возрастным нейродегенеративным расстройством и наиболее частой причиной деменции среди пожилых людей. Большинство форм БА являются спорадическими. Появление симптомов, как правило, начинается после 65-70 лет — это так называемые формы с поздним началом (Late Onset Alzheimer’s Disease, LOAD). В небольшом числе случаев, однако, выявлен Менделевский тип наследования, и такие варианты выделяются в группу семейных форм БА (Familial Alzheimer’s Disease, FAD). Установлено, что мутации в трех различных генах: белка предшественника амилоида, пресенелинов-1 и -2 (APP, PSEN1, PSEN2, соответственно), приводят к развитию наследственных форм заболевания, которые характеризуются ранним началом появления клинических симптомов (до 65 лет). Нейропатологически и семейные, и спорадические формы БА удивительно похожи и характеризуются наличием двух типов белковых агрегатов в нервных тканях больных: амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков.

Амилоидные бляшки — компактные сферические внеклеточные отложения, состоящие из небольшого белка (~4 кДа), называемого β-амилоидным пептидом (Aβ). Эти внеклеточные включения обычно обнаруживаются в отделах лимбической системы мозга, таких как гиппокамп и миндалевидное тело, а также в корковых и подкорковых отделах. Большинство бляшек в мозге пациентов с БА являются структурами диффузного типа, они окружены всего лишь несколькими дистрофическими дендритами и аксонами. Гораздо меньше при патогистологическом анализе аутопсийного материала, полученного от больных, выявляется амилоидных отложений (нейритных бляшек), которые плотно окружены дистрофическими нейритами.

Нейрофибриллярные клубки — это внутриклеточные агрегаты, основным компонентом которых являются агрегированные формы гиперфосфорилированного белка тау. Эти нитевидные включения встречаются как в аксонах, так и в телах нейронов. Наличие белковых агрегатов в мозге пациентов с БА сочетается с дополнительными патологическими изменениями, которые включают потерю синапсов, атрофию мозгового вещества, выборочное истощение нейромедиаторных систем (например ацетилхолиновой) и в ряде случаев присутствие патогистологических структур другого типа, например телец Леви.

БА была впервые описана Алоисом Альцгеймером в 1907 году. Изучение патогенеза этого заболевания привело к появлению большого количества гипотез, и, несмотря на значительный прогресс в нейробиологии и медицине за последние несколько десятилетий, целостную картину развития заболевания окончательно установить не удалось. Остается неясной и его этиология. В то же время, удалось выявить важнейшие составляющие патогенеза БА, в том числе и на молекулярном уровне. Согласно современным представлениям, БА является протеинопатией, развивающейся вследствие нарушения метаболизма белка — предшественника амилоида и тау-белка. Ключевым патологическим событием является потеря белком его нормальной конформации, что приводит к накоплению олигомеров, состоящих из нескольких пептидов, которые в свою очередь объединяются в промежуточные формы агрегатов и, наконец, образуют нерастворимые агрегаты. Растворимые олигомеры и промежуточные продукты агрегации являются наиболее токсичными для нервных клеток, тогда как конечные продукты агрегации относительно инертны. Это характерно как для β-амилоида так и для тау-белка. Нарушения когнитивных функций у человека и модельных животных коррелируют именно с количеством олигомеров в мозге, а не с общим содержанием патогенного белка. Исходя из этого можно предположить, что образование нерастворимых агрегатов является своего рода защитным механизмом, направленным на выведение токсичных продуктов из функционального пространства клетки.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также