Моделирование болезни Паркинсона на обезьянах

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

МФТП как у людей, так и у обезьян вызывает необратимый и тяжелый синдром паркинсонизма со всеми основными признаками БП, включая нарушения моторики — тремор, ригидность, замедленность движений. Частота тремора покоя, характерная для БП — 4-7 Гц, была обнаружена только у африканских зеленых мартышек, в то время как у остальных обезьян наблюдается только постуральный/кинетический тремор. Более того, у обезьян, как и у больных, было обнаружено нарушение когнитивных функций, включая внимание. Так, в работе

подчеркивается, что, поскольку у людей с синдромом паркинсонизма, вызванным МФТП, проявляется симптоматика, характерная для БП, можно ожидать, что такие же проявления поведения можно вызвать и у обезьян при моделировании БП. Из семи случаев паркинсонизма у людей, вызванного МФТП, у пятерых развилась дискинезия в первый год после приема L-ДОФА, а в остальных случаях позднее. Снижение эффективности препарата L-ДОФА и развитие дискинезии также является основной проблемой лечения пациентов при БП. С этой точки зрения, с помощью моделирования БП на обезьянах пытаются определить молекулярные механизмы, которые вызывают эти дискинезии, и возможные пути их коррекции. Так, на обезьянах, подвергшихся воздействию МФТП, агонисты Д3-рецепторов снижают L-ДОФА-индуцированную дискинезию, не влияя при этом на другие симптомы БП. Патологоанатомические исследования, проведенные как на людях, так и на обезьянах, подвергшихся воздействию МФТП, показали дегенерацию ДА-ергических нейронов в среднем мозгу. При этом степень дегенерации нейронов, расположенных в ЧС, значительно превышает гибель нейронов в вентро-тегментальной области. Также было показано, что введение МФТП обезьянам приводит к большей потери терминалей аксонов в путамене, чем в хвостатом ядре, что согласуется с клиническими данными.

Существуют два подхода к моделированию БП на обезьянах, которые приводят к деградации нигростриатной системы мозга. Первый подход — это острое введение МФТП, что вызывает быструю гибель ДА-ергических нейронов и быстрое появление моторных симптомов. При этом обезьянам обычно вводят довольно большие дозы нейротоксина — от 0,33 до 0,75 мг/кг, внутривенно или внутримышечно в течение 9-32 дней. Второй подход предполагает хроническое введение МФТП (4-7 мес) в относительно небольшой разовой дозе — 0,05-0,15 мг/кг 3 раза в неделю. При этом нарушению моторной функции предшествуют когнитивные расстройства. После появления нарушений когнитивных функций начинают постепенно увеличивать ежедневную дозу МФТП, продолжая введение примерно еще 6 месяцев до появления первых моторных симптомов: тремор, брадикинезия и т.д. Другими словами, такие модели воспроизводят не только клиническую, но и доклиническую стадию БП.

Несмотря на возможность моделирования на обезьянах паркинсонизма с воспроизведением деградации ДА-ергической нигростриатной системы и моторной симптоматики, у этих моделей существуют и определенные недостатки. Так, в отличие от обезьян, у человека при БП нарушение когнитивных функций происходит на поздней клинической стадии заболевания — после появления моторных симптомов. Кроме того, даже при хроническом введении МФТП скорость деградации ДА-ергической нигростриатной системы гораздо выше, чем у пациентов при БП. Так, при средней продолжительности жизни обезьян 20 лет досимптомная стадия при моделировании БП с помощью МФТП составляет 1/20 часть жизни, в то время как у людей доклиническая стадия БП составляет 1/6 часть жизни.

Таким образом, появление характерных для БП моторных симптомов и деградацию нигростриатной системы можно смоделировать у грызунов и обезьян с помощью МФТП — путем острого, подострого и хронического введения. В силу этого модели МФТП-индуцированного паркинсонизма у животных могут быть использованы для изучения патогенеза идиопатической БП и разработки патогенетической терапии.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также