Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0 |
Классическим объектом для моделирования БП с помощью МФТП являются мыши, чаще всего линии C57/BL6. Нейротоксическое действие МФТП зависит от способа введения, пола и вида мышей. В опытах на мышах показано, что МФТП повреждает преимущественно нигростриатные пути, вызывая дегенерацию ДА-ергических нейронов и снижение уровня ДА в стриатуме. Это и приводит к двигательным расстройствам: акинезии, ригидности, гипомимии, тремору, феномену застывания (freezing phenomenon).
Было разработано несколько схем введений МФТП — острая, подострая и хроническая. Острая схема введения МФТП предполагает одно или несколько введений токсина в течение одного-двух дней. К самым распространенным можно отнести однократное введение МФТП в дозе 40—50 мг/кг; четырехкратное введение МФТП в дозе от 15—20 мг/кг с 2-часовым интервалом, двукратное введение в дозе 30-50 мг/кг с 16-часовым интервалом между инъекциями. Однократное введение большой дозы МФТП вызывает большую смертность животных, что существенно снижает ценность модели. Высокой летальности можно избежать при использовании двукратного или четырехкратного введения МФТП, но в меньшей разовой дозе. При острой схеме введения погибает большая часть ДА-ергических нейронов, так при однократном введении МФТП в дозе 50 мг/кг погибает до 60% нейронов в ЧС.
Подострые схемы введения МФТП предполагают введение МФТП в течение нескольких дней, например, в дозе 20-30 мг/кг в течение 5-10 дней. При этом содержание ДА хотя и снижается значительно по сравнению с контролем, но гибель ДА-ергических нейронов менее выражена, чем при остром введении токсина. Важным отличием острых и подострых моделей БП является механизм гибели ДА-ергических нейронов. Предполагается, что при остром введении токсина гибель нейронов происходит путем некроза, в то время как при подострой схеме введения МФТП гибель нейронов происходит путем апоптоза. Действительно, при подостром введении МФТП увеличивается экспрессия проапоптотического белка Вах и белков семейства В1с-2, регулирующих как проапоптотические, так и антиапоптотические белки. Увеличение синтеза Вах совпадает с выделением цитохрома с из митохондрий и с активацией каспаз 9 и 3. В это же время синтез антиапоптотического белка Вс1-2 снижается в ЧС, что и приводит к апоптозу нейронов. Доказательством этого является то, что мыши с нокаутом гена Вах и мыши с увеличенной экспрессией В1с-2 резистентны к действию МФТП. Причины запуска разных механизмов гибели нейронов при различных схемах введения МФТП, который в любом случае вызывает окислительный стресс, до конца не ясны.
Работ, выполненных на основе хронического введения МФТП, крайне мало, а результаты носят фрагментарный и нередко противоречивый характер. Так, хронические схемы введения МФТП у мышей можно разделить на два типа: ежедневно вводятся небольшие дозы — 4 мг/кг в течение 20 дней или гораздо более значительные дозы — 25 мг/кг, каждые 3,5 дня в течение 5 недель. Так, например, при ежедневном введении небольших доз МФТП (4 мг/кг) изучена только динамика дегенерации ДА-ергических нейронов в ЧС, в то время как отсутствует биохимический анализ изменения содержания катехоламинов в стриатуме и оценка нарушения моторных функций у мышей. Более того, существуют и противоречия с острыми моделями, которые пока трудно объяснить. Так, например, при ежедневном введении в течение 18 дней МФТП в дозе 4 мг/кг нейроны дегенерируют в течение двух дней инъекций, при этом дальнейшее введение МФТП не вызывает последующей гибели ДА-ергических нейронов. В свою очередь, при однократном введении МФТП в дозе 8 мг/кг не было обнаружено потери нейронов в ЧС. Более того, данная доза нейротоксина не приводит к изменению содержания ДА в нигростриатной системе. Поэтому хронические модели БП на мышах требуют дальнейшего исследования, т.к. их значимость очевидна ввиду того, что БП является медленно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся включением компенсаторных процессов.
Деградация нигростриатной ДА-ергической системы под влиянием МФТП, превышающая пороговый уровень, приводит к развитию акинетико-ригидного или дрожательно-ригидного синдрома, причем нарушение моторного поведения проявляется вскоре после введения МФТП. По данным отдельных авторов, замедление движений возникает при снижении содержания ДА в стриатуме до 40%, что происходит через 3,5-7 часов после введения МФТП. На ранней стадии деградации ДА-ергических нейронов моторную недостаточность можно обнаружить только с помощью провокационных тестов, например при использовании ингибитора рецепторов к ДА — галоперидола. Для количественной оценки моторного поведения используют следующие тесты: открытое поле, плавание в холодной воде, с шестом с шариком на конце по времени спуска вниз, строительство гнезда. Скрытые расстройства двигательной функции также выявляются в тестах удержания на вращающемся цилиндре. Совместное введение МФТП с амфетамином, вызывающее двигательную функцию типа лазания (карабканья), является информативным тестом на потерю пре- и постсинаптических ДА-рецепторов. Наряду описанными нарушениями моторного поведения после введения МФТП в ряде случаев наблюдается дрожание всего тела. Обычно оно возникает у старых мышей, хотя может быть и у молодых при применении высокой дозы МФТП. У грызунов под влиянием МФТП проявляются и другие нарушения моторного поведения, характерные для БП — ригидность и «горбатость», сохраняющиеся во время движения.
Читайте также
4 веских причины есть темный шоколад
Горький шоколад очень полезен для здоровья. Он богат антиоксидантами, минералами
В чем отличие купальников монокини?
Как правильно выбрать кожаную сумку
Приобретая сумку, практически каждый покупатель тщательно её разглядывает, так как
Нижнее белье для женщин: спать нужно красиво
Нижнее бельё для женщины имеет большое значение. Кто-то ценит его
Какие теплые женские вещи нужно покупать заранее для зимы?
Зима всегда приходит после осени. Это может быть неожиданно, просто
Протезирование зубов — виды и особенности
Как выбрать обувь, чтобы приобрести модные и удобные сапоги для зимы и весны 2021 года?
От того, насколько удобна женская обувь, зависит комфорт передвижения её
Эфирные масла – это, пожалуй, одни из самых уникальных веществ
Щитовидная железа: что нужно знать и как беречь
Часто здоровье сравнивают со слаженным звучанием оркестра, которым управляет опытный
Мебель-трансформер для детской комнаты
Детская мебель-трансформер сегодня наиболее актуальна для детской комнаты, поскольку она
Гальванические массажеры для лица Vanav
Проблема естественных возрастных изменений кожи лица знакома любой женщине. Но
Одна, две или три: сколько комнат нужно для счастья?
При выборе квартиры один из главных параметров – это количество
Преимущества PRP терапии. В чем особенности такой процедуры?
Данная косметическая процедура есть во многих современных клиниках, хотя чаще
В действительности, смарт-тв появился лишь в 2012 году. Хоть он
Новый год по-старому: елка, оливье, фейерверки
В отношении такого праздника, как Старый Новый год, наших граждан