Модели болезни Паркинсона на основе введения параквата

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Эпидемиологические исследования показали, что длительное воздействие параквата — одного из наиболее широко распространенных гербицидов, повышает риск развития БП у человека. Важно отметить, что паракват (1,1′-диметил-4,4′-бипиридиниум) имеет структурные сходства с МФП+ и с ДА. Однако, несмотря на структурное сходство параквата с МФП+, проникновение в мозг и механизм действия внутри нейрона у них разные. Паракват, так же как и МФП+, является заряженной молекулой, но в отличие от МФП+ проникает в мозг с помощью транспортера нейтральных аминокислот. Так, введение L-валина или L-фенилаланина до инъекции параквата животным полностью защищает нейроны в мозге от нейродегенерации. Токсический эффект параквата, как полагают, связан с образованием супероксидных радикалов, но при этом обладает низкой аффинностью к I комплексу дыхательной цепи митохондрий.

Данные об эффекте параквата на ДА-ергические нейроны довольно противоречивы, особенно, учитывая то, что он обладает низкой специфичностью к ДАТ. В одних работах были показаны нарушения двигательной функции и гибель ДА-ергических нейронов после введения параквата мышам. Однако не было обнаружено дегенерации нейронов, которые экспрессируют γ-аминомасляную кислоту, глутаматергических нейронов и ДА-ергических нейронов вентро-тегментальной области после введения параквата. Природа такой довольно высокой специфичности остается не ясной. Другие исследователи при использовании параквата не обнаружили ни изменений в двигательной функции, ни гибели ДА-ергических нейронов, хотя в последующих своих исследованиях показали, что происходит деградация нигростриатной системы. Однако даже в тех работах, где была показана дегенерация ДА-ергических нейронов нигростриатной системы, не было обнаружено изменений в уровне ДА в стриатуме.

Эффект параквата усиливается фунгицидом манебом — этилен-бис-дитиокар-баматом марганца, который предположительно влияет на активность антиоксидантных ферментов. Совместное применение параквата и манеба приводит к более выраженной дегенерации ДА-ергических нейронов нигростриатной системы и нарушению двигательной функции. При этом было показано статистически недостоверное снижение концентрации ДА в стриатуме на 20%. До сих пор не ясно, как столь незначительное снижение уровня ДА в стриатуме может быть причиной нарушений двигательной функции животных. Вероятно, наблюдаемые при этом изменения локомоторики связаны с токсическим влиянием параквата на легкие.

Привлекательностью параквата как токсина для моделирования БП является индуцированная им агрегация α-синуклеина в ДА-ергических нейронах ЧС, что характерно для патогенеза БП. Несмотря на это, паракват вряд ли стоит использовать для моделирования паркинсонизма на животных, поскольку он не вызывает выраженного эффекта на уровень ДА в стриатуме.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также