Модели болезни Паркинсона на основе модификации гена паркина

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Как уже было отмечено, паркин, являясь Е3 лигазой, вовлекается в процесс убиквитинацин белков — выработки сигнала для их последующего разрушения протеасомами. Белок паркин состоит из 465 аминокислот и выключение его функции достигается посредством удаления части гена, а точнее экзона 3, 7 или 2. Показано, что у мышей с выключенной функцией паркина увеличено содержание внеклеточного ДА в стриатуме, уменьшена синаптическая возбудимость звездчатых клеток среднего размера и ослаблены сенсорномоторные функции, связанные с деятельностью нигростриатной системы. В то же время, количество ДА-ергических нейронов в ЧС у этих мышей было таким же, как и у контрольных животных, в отличие от потери большого числа этих нейронов при БП.

В одной из работ сообщалось о сенсорно-двигательных расстройствах у паркин-нокаутных мышей. Кроме того, у этих мышей меньше высвобождалось ДА в ответ на введение амфетамина, и была сниженная глутаматергическая нейротрансмиссия. Число ДА-ергических нейронов в нигростриатной системе у нокаутных мышей было таким же, как и у контрольных животных. Но у них было уменьшено содержание ДАТ, что может свидетельствовать, как считают авторы, или о снижении плотности терминалей ДА-ергических аксонов, или об адаптативных изменениях в нигростриатной ДА-ергической системе. По другим данным, у нокаутных мышей с отсутствием экзона 3 плотность терминалей ДА аксонов в стриатуме не отличалась от контрольной группы. У мышей с отсутствием экзона 7, как и экзона 3, существенной потери ДА-ергических нейронов не происходило, но была обнаружена гибель норадренергических нейронов голубого пятна (locus coeruleus) — еще одного морфологического проявления БП. При отсутствии экзона 2 нейродегенеративных изменений в голубом пятне и сенсорно-моторных расстройств обнаружено не было. Обзор работ, посвященных роли паркина в спорадической форме БП, показал, что инактивация паркина осуществляется через механизмы S-нитрозилирования, окислительный и ДА-стресс, а также механизмы фосфорилирования стресс-активируемой киназой c-Abl, ведущей к аккумуляции AIMP2 и PARIS (ZNF746).

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также