Модели болезни Паркинсона на основе модификации гена LRRK2

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Самыми распространенными мутациями аутосомно-доминантной формы БП являются мутации в гене LRRK2, которые также обнаруживаются в 4% случаев при спорадической форме БП. LRRK2 (лицин-богатая киназа 2 или дардарин) — большой белок с несколькими доменами, который обеспечивает белок-белковые взаимодействия, имеет киназную и ГТФазную активность. Риск развития БП у людей с мутацией G2019S LRRK2 увеличивается с каждым десятилетием жизни: 28% в 59 лет, 51% в 69 лет и 74% в 79 лет.

Увеличенная экспрессия LRRK2 в D. melanogaster и C. elegans приводит к гибели ДА-ергических нейронов и нарушениям двигательной функции, усиливающейся с возрастом, а также к уменьшению продолжительности жизни. Учитывая то, что у D. melanogaster и C. elegans нет эндогенного α-синуклеина, а мутация LRRK2 способствует агрегации α-синуклеина, то изучение механизма нейродегенерации при мутациях в гене LRRK2 на данных животных не совсем корректно.

У мышей с нокаутом гена LRRK2 не было обнаружено влияния соответствующего белка на развитие и выживаемость ДА-ергических нейронов. У трансгенных мышей с LRRK2 или мутантными формами данного белка (R1441G, G2019S) не обнаружено дегенерации ДА-ергических нейронов. Однако в большинстве работ были показаны нарушения в нигростриатной системе, такие как нарушенние нейротрансмиссии ДА, что иногда приводило к нарушению двигательной функции. Такие изменения расценивают как раннюю стадию деградации ДА-ергических нейронов. В случае мутации в гене LRRK2 R1441G обнаружены нарушения двигательной функции, которые усугубляются с возрастом животных и снижаются при лечении L-ДОФА, но дегенерации ДА-ергических нейронов не было обнаружено. В отличие от трансгенных мышей временная экспрессия патогенного LRRK2 мутанта G2019S с использованием ампликона простого герпесного вируса (HSV) или аденовирусного вектора для введения генов LRRK2 в стриатум или ЧС у мышей вызывает дегенерацию ДА-ергических нейронов.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также