Механизмы участия глутаматных рецепторов в патогенезе судорожных состояний и перспективы фармакологических воздействий

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Эпилепсия относится к группе наиболее распространенных нервных болезней человека (4-10 случаев на 10000 населения). Эпилепсия создает существенную нагрузку как на больного, так и на общество, поскольку периодически возникающие судорожные приступы сопровождаются психическими нарушениями разной степени тяжести, отрицательно сказываются на когнитивных функциях, ведут к потере работоспособности и ранней смерти. Не менее одного припадка в течение жизни возникают у 5% населения, а у 20-30% больных эпилепсией заболевание является пожизненным. Все это приводит к тому, что экономические потери, связанные с эпилепсией, достигают 0,5% от общих затрат человечества на преодоление болезней. Значительную часть этих сумм составляет стоимость противоэпилептических лекарств, которые больной вынужден принимать на протяжении всей жизни.

Этиология, патогенез и клиника эпилепсии являются предметом огромного числа мультидисциплинарных исследований (около 150 000 ссылок на публикации содержатся в базе данных Pubmed). Одна из важнейших целей исследований состоит в выявлении механизмов развития эпилепсии и в создании эффективных лекарственных технологий, позволяющих ослабить судорожные проявления и снизить частоту их возникновения, поскольку каждый очередной припадок усугубляет дальнейшее течение болезни и повышает риск полной потери работоспособности больного.

Идеология поиска противоэпилептических средств состоит в выявлении молекулярных мишеней для потенциальных лекарств, которое становится возможным по мере накопления наших знаний о природе нарушений нервных функций, ведущих к эпилептизации мозга. Одним из условий прогресса в этой области являются взаимосвязанные исследования по обоим направлениям. Синтез и тестирование нового эпилептического агента позволяют сразу же использовать его в качестве инструмента исследования молекулярных механизмов, патологические изменения которых приводят к возникновению судорожного синдрома.

Среди потенциальных мишеней для лекарственного воздействия рассматриваются ионотропные глутаматные рецепторы (iGluR), представляющие собой семейство управляемых глутаматом каналов. Главная функция глутаматных рецепторов — это участие в передаче возбуждающих стимулов в нервных сетях мозга. iGluR имеют олигомерное строение, что обеспечивает существование большого числа подтипов и изоформ рецепторов и тем самым участие в реализации множества важнейших функций нервной системы, таких как быстрая передача дискретных возбуждающих сигналов, синаптическая пластичность, обучение, память, образование схемы синаптических связей в процессе развития мозга, модуляция функций ансамбля синаптических рецепторов, различающихся по модальности и др. Обширная вовлеченность глутаматных рецепторов в нормальную деятельность мозга обусловливает количественные и качественные изменения их функции при возникновении патологических процессов, в частности, ведущих к появлению судорог и сопутствующих симптомов эпилепсии. Главное внимание при дальнейшем изложении будет уделено роли iGluR в возникновении судорожных проявлений, поскольку они составляют основу эпилепсии и ее многочисленных подвидов.

Нарушения глутаматергической передачи, обнаруживаемые при анализе патогенетических механизмов длинного списка нейрологических нарушений, можно разделить на два основных вида. В качестве критерия подобного деления можно принять уровень механизма, на котором может быть выявлено нарушение функции iGluR. К первой, наиболее изученной, группе относятся непосредственные следствия гиперфункции глутамата, вызванные повышенной секрецией глутамата из пресинаптических терминалей, задержкой присутствия свободного глутамата в синаптической щели и в ближайшем внесинаптическом пространстве. Это может не сопровождаться патологическими изменениями молекулярной структуры самих рецепторов. В постсинаптических нейронах такая ситуация вызывает патологический комплекс, называемый эксайтотоксичностью. Ключевым этапом развития комплекса является увеличенное поступление ионов кальция и цинка в цитозоль через каналы избыточно активируемых глутаматных рецепторов. Это дает начало дисфункции целого ряда внутриклеточных процессов, приводящих в итоге к апоптозу и гибели нейронов. Важнейшим из таких процессов можно считать активирующее действие повышенной концентрации кальция внутри клетки на протеазы, киназы, эндонуклеазы, липооксигеназы, фосфолипазы и другие внутриклеточные ферменты, что вкупе вызывает критические измененияметаболизма, нарушает работу митохондрий и синтез энергетического субстрата — АТФ. Оксидативный стресс и дисфункция митохондрий рассматриваются в качестве основных факторов гибели нейронов, вызванной частыми эпилептическими припадками. Участие в ряде подобных процессов сопутствующих изменений генетического аппарата нервной клетки приводит к долговременной и часто необратимой патологии — нейродегенеративным заболеваниям.

Ко второй группе механизмов участия ионотропных глутаматных рецепторов в патологических процессах следует отнести генетически обусловленные изменения их молекулярной структуры. В этих случаях роль глутаматных рецепторов может быть прослежена уже при анализе этиологии нервных заболеваний.

Проблема предупреждения и лечения патологических следствий гипер- или гипофункции глутаматергической передачи может решаться только при использовании мультидисциплинарного подхода. Важным условием начала интенсивных усилий по разработке этой проблемы явились успехи в клонировании основных субъединиц iGluR. Это послужило исходной позицией для выяснения деталей молекулярного строения субъединиц, исследования связи между строением и механизмами функции iGluR, выявления их вовлеченности в конкретные синаптические связи в нервных сетях мозга как с помощью электрофизиологических подходов и методов, так и путем количественной оценки экспрессии субъединиц и ее связи с изменениями функции. В свою очередь, все это способствовало значительному увеличению арсенала новых синтезируемых органических соединений, взаимодействующих с iGluR и используемых в качестве инструментов исследования проблемы. Причем в отличие от предыдущего этапа развития фармакологии глутаматергической синаптической передачи трактовка результатов обрела структурную базу. Появились обоснованные молекулярные модели iGluR, при построении которых были использованы данные кристаллографии сначала калиевого, а затем и глутаматных каналов, и результаты детального исследования взаимодействия избирательных блокаторов с открытыми каналами глутаматных рецепторов АМРА и NMDA типов. Стали широко применяться подходы, позволяющие выявлять путем мутагенеза ключевые аминокислоты. Накапливающиеся знания о нормальном строении и функции глутаматных рецепторов служат необходимой основой для выявления их роли в патологических процессах, появления сведений об изменениях их субъединичного состава, уровня экспрессии, локализации в компонентах нервных сетей (главные нейроны, интернейроны, глиальные клетки). Особо следует отметить значение этих знаний для разработки фармакологии iGluR, создания лекарственных веществ, применяемых в клинической практике.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также