Механизмы болезни Альцгеймера

Декабрь 7, 2015 / Комментарии 0

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание людей пожилого и старческого возраста. Она характеризуется прогрессивным снижением памяти и развитием деменции (слабоумия). Агрегированный амилоидный β-пептид (1-42) (Aβ1-42) играет ключевую роль в патогенезе БА. Гиппокамп и фронтальная кора поражаются на ранней стадии заболевания. Физиологические, клеточные и молекулярные механизмы БА во многом остаются неизвестными, несмотря на интенсивные исследования многих ведущих лабораторий мира. Отсутствуют методы лечения, которые эффективно задерживают развитие нейродегенеративного процесса и восстанавливают когнитивные процессы.

Симптомы БА многообразны. В их числе — постепенное снижение памяти и внимания, нарушение процессов мышления и способности к обучению, дезориентация во времени и пространстве, затруднения при подборе слов, трудности в общении, изменения личности. Однако кардинальными симптомами БА являются прогрессирующее ухудшение памяти и развитие деменции. Нарушение пространственной памяти является одним из наиболее ранних симптомов БА. Симптомы деменции постепенно прогрессируют, приводя в конечном итоге к тому, что больной полностью утрачивает способность к самообслуживанию и погибает от присоединившегося заболевания. Процесс нейродегенерации и распада психики продолжается несколько лет. Вероятность развития патологии связывают с увеличением средней продолжительности жизни (в особенности в развитых странах). Считается, что после 85 лет риск достигает 50%.

При микроскопическом анализе головного мозга отмечаются два основных нейропатологических признака: сенильные бляшки и нейрофибриллярные узелки. Сенильные бляшки представляют собой плотные, сферические, диаметром 10-150 мкм, в большинстве случаев нерастворимые отложения β-амилоида и клеточного материала внутри и снаружи нейронов. Основу ядра амилоидной бляшки составляет патологический агрегированный Аβ, состоящий из 40 и 42 аминокислотных остатков и ряд дополнительных компонентов (аполипопротеин Е, остатки микроглии и др.).

Нейрофибриллярные узелки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка. В норме этот белок связан с системой микротрубочек и поддерживает внутреннюю структуру нейрона.

С помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) показаны функциональные нарушения во фронтальной, височной и теменной областях неокортекса как у пациентов с мягкими когнитивными нарушениями, так и больных БA. Первичные моторные и сенсорные зоны страдают в последнюю очередь.

Постепенное нарастание клинических симптомов БA происходит параллельно с увеличением зон поражения мозга. Нарушения в энторинальной коре и гиппокампе происходит на самых ранних стадиях заболевания. Уменьшение объема базального ядра Мейнерта, являющегося главным источником холинэргической иннервации неокортекса, показано у пациентов с БA и мягкими когнитивными нарушениями.

У этих больных уменьшение поля Брокка и фронтальной области коры сопровождается нарушением общего когнитивного статуса, а уменьшение гиппокампа, энторинальной коры и ядра Мейнерта связано со снижением припоминания. Дальнейшая атрофия гиппокампа приводит к более тяжелым расстройствам декларативной памяти.

В связи с тем, что гиппокамп играет ключевую роль в механизмах формирования декларативной памяти, которая нарушается на самой ранней стадии болезни Альцгеймера, проблема «гиппокамп и болезнь Альцгеймера» является одной из наиболее актуальных.

Первичные молекулярные нарушения нейродегенеративных заболеваний, включая БА, вызываются нарушением конформации специфических белков. «Комформационные болезни» характеризуются изменением вторичной структуры белков, образованием β-структуры, агрегацией и полимеризацией полипептидных цепей. Этот процесс может быть обусловлен как экзогенными, так и эндогенными факторами.

При БA амилоидные пептиды (Aβ) образуются при амилоидогенном протеолизе большого (695-700 аминокислотных остатков) трансмембранного белка нейронов, «предшественника амилоидного пептида» (АРР).

Функция APP и Aβ в норме до конца неизвестна, что во многом затрудняет понимание молекулярных основ патологического процесса. В норме образование Aβ не приводит к развитию заболевания, поскольку в здоровой ткани мозга существует баланс между продукцией β-пептида и его удалением. Нарушение функции клеток, участвующих в его утилизации, может вести к накоплению β-амилоида в межклеточном пространстве. Однако в настоящее время механизмы подобного нарушения не ясны. Тем не менее, образование Аβ-пептидов путем протеолиза APP было подтверждено как исследованиями на культуре клеток различного типа, так и в опытах in vivo.

Расщепление APP осуществляется пресенилинами 1 и 2 — большими белками с трансмембранными доменами и внеклеточными петлями. Амилоидогенный процессинг заключается в последовательном расщеплении APP β- и γ-секретазами на отдельные фрагменты β-амилоида. Конечный фрагмент, Aβ1-42, образует растворимые олигомеры, амилоидные фибриллы и бляшки и оказывает сильное нейротоксическое действие.

В норме расщепление APP осуществляется с помощью альфа-секретазы. Интересно, что α-секретаза расщепляет β-амилоидный пептид почти посередине между сайтами секретаз β и γ. Путь расщепления APP с помощью β- и γ-секретаз является патогенным. Важное значение имеют генетически детерминированные изменения в пресенилинах 1 и 2, которые являются катализатором и составляют часть протеазного комплекса γ-секретазы.

У здоровых людей растворимая форма Aβ обнаруживается в цереброспинальной жидкости в наномолярных концентрациях; фрагмент Aβ1-40 составляет 90%, а Aβ1-42 — 10%. Роль APP и Aβ в норме остается неизвестной.

Согласно одной из гипотез, амилоидный каскад запускается вследствие постепенных изменений уровня Aβ40/42 в мозге. Этот уровень может повышаться из-за увеличения продукции и нарушения расщепления Аβ. В частности, соотношение Аβ42/Аβ40 может быть увеличено из-за мутаций в трех различных генах (предшественника амилоидного белка, пресенилина-1 и пресенилина-2), что является причиной семейной формы заболевания. Причина развития каскада при спорадической форме заболевания неизвестна.

Увеличение уровня Aβ41 усиливает образование олигомеров, что ведет к изменениям синаптических функций. Параллельно формируются отложения Aβ41 в паренхиме мозга, нефибриллярные депозиты пептида.

Как только образуются фибриллы, возникает воспалительный процесс, активируется микроглия и астроциты. Усиливается токсическое воздействие на синапсы и нейроны, снижается количество шипиков.

Поражение синапсов и нервных клеток ведет к нарушению ионного гомеостаза, в частности — повышению внутриклеточной концентрации кальция. При БА наблюдается повышенный уровень глутамата в синаптической щели, что оказывает токсичный эффект. На срезах гиппокампа и культуре микроглии было показано, что Aβ повышают выделение глутамата и тормозят его обратное поглощение. Увеличенная концентрация внеклеточного глутамата ведет к активации НМДА рецепторов и развитию эксайтотоксичности.

Параллельно происходит генерирование активных форм кислорода и развивается окислительный стресс, который вносит существенный вклад в механизмы заболевания. Антиоксидантная система предохраняет ткани от избыточного образования свободных кислородных радикалов. Ключевыми ферментами этой системы являются супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза. СОД, каталаза и глутатионпероксидаза содержатся не только в цитоплазме, но и в митохондриях, где образуется большинство внутриклеточных свободных радикалов.

Биохимические исследования показали, что при БА в коре и гиппокампе значительно снижается уровень ацетилтхолинтрансферазы, ключевого фермента синтеза ацетилхолина. Снижение активности ацетилхолинтрансферазы считается надежным коррелятом тяжелой деменции при БА. Эти данные подтверждают гипотезу, что холинегические нейроны переднего мозга особенно ранимы при БА.

Нейрофибриллярные сплетения вызывают нарушение аксонного транспорта, изменение активности клеточных киназ и фосфатаз. Повышенное фосфорилирование тау-белка при БА приводит к его агрегации, разрушению микротрубочек и нейрофиламентов, нарушению цитоскелета и внутриклеточного транспорта веществ в нейроне. В отличие от нормальных микротрубочек, имеющих правильную линейную форму, переплетения состоят из перекрученных белковых нитей. Это способствует накоплению фибриллярных отложений, которые в еще большей степени вызывают дисфункцию нейритов и тел нейронов.

Все эти события, в конечном счете, завершаются гибелью нервных клеток, прогрессирующим нарушением памяти, других когнитивных процессов и развитием деменции.

Существует несколько экспериментальных моделей БА in vivo для исследования механизмов заболевания и разработки способов его лечения. Трансгенные мыши — модели БА, значительно продвинули изучение молекулярных механизмов этого заболевания и разработку способов его лечения. Однако ни одна из современных экспериментальных моделей БА не является универсальной.

Введение в центральную нервную систему (в желудочки мозга или непосредственно в мозг, гиппокамп или кору) агрегированного амилоидного β-пептида или его токсического фрагмента Аβ25-35 позволяет исследовать его действие на когнитивные, физиологические, молекулярные процессы и изучать антиамилоидное действие лекарственных средств.

Одними из ранних симптомов БА являются прогрессирующие нарушения пространственной памяти. При исследовании нарушений памяти на моделях БА во многих случаях наблюдаются мягкие нарушения памяти, что не соответствует клиническим данным. Характеристика нарушений когнитивных процессов является одним из узких мест в экспериментальных моделях БА.

В последнее время исследование зависимости нарушения когнитивной деятельности от межнейронных взаимосвязей в структурах головного мозга вызывает повышенный интерес. По современным представлениям, взаимосвязь между нейронной активностью различных областей головного мозга лежит в основе когнитивной деятельности. Предполагается, что механизмы нарушения памяти при БА связаны со снижением связи нейронной активности между различными областями мозга. Исследования, выполненные на людях, страдающих БА, показали ухудшение пространственной памяти и нарушение передачи информации между полушариями мозга. Однако имеются лишь единичные работы, в которых авторы изучали осцилляторные процессы в неокортексе на экспериментальных моделях БА in vivo. He проводилось специальных исследований влияния центрального введения β-амилоида на осцилляторную активность и пространственную синхронизацию различных областей мозга.

При исследовании динамики ЭЭГ коры на трансгенных мышах с двойной мутацией APP/PSI было показано снижение мощности осцилляций в диапозоне тета-ритма (5 ГЦ) и увеличение мощности β- и γ-ритмов, но эти изменения не зависели от возраста. Эта модель характеризуется высоким уровнем β-амилоида 1-42 и развитием амилоидных бляшек в возрасте 9 месяцев. Зависимости между изменением спектра ЭЭГ и уровнем накопления Aβ40/41 не было найдено. Мутантные по APP мыши имели подобные изменения θ-, β- и γ-ритмов, как и АРР/РС1 мыши. В отличие от этого, ЭЭГ PS1 мутантов не отличалось от контроля. Концентрация нерастворимого Aβ41/42 была сильно увеличена у АРР/РС1 мутантов. Растворимая форма Aβ41 была обнаружена у мышей, мутантных по АРР, АРР/РС1 и по PS1, но в более низкой концентрации. Накопление β-амилоида в бляшках отмечалось у 13-месячных, но не у 8-месячных АРР/РС1 мутантов. Таким образом, нарушения ЭЭГ коры не были связаны с уровнем β-амилоида в мозге.

Изучалось влияние неамилоидогенных производных АРР, образованных α-секретазой, на электрофизиологические и цереброваскулярные процессы in vivo у взрослых крыс. Было показано, что кровоток в гиппокампе не изменялся, а наблюдалось снижение мощности низкочастотного θ-ритма в диапозоне 4-8 Гц и увеличение мощности 5-ритма в гиппокампе и теменной коре. Причина этого эффекта неизвестна.

На бульбоэктомированных мышах показано перераспределение активности ЭЭГ во фронтальной коре: усиление θ-активности во фронтальной коре правого полушария и затылочной коре левого полушария. Во фронтальной коре правого полушария наблюдалось снижение активности в β1-диапозоне. Все эти изменения сопровождались нарушением пространственной памяти в водном лабиринте Морриса.

Изучалось влияние Aβ1-40 на септо-гиппокампальное строение и функции. Aβ1-40 вводился в медиальное ядро септум. Иммуногистохимическим методом показано уменьшение числа холинергических и глутаматергических нейронов на 57 и 53%, соответственно. Снизилось число глутаматергических терминалий, ГАМКергические нейроны септума не пострадали. Регистрация гиппокампальных полевых потенциалов показала подавление мощности гиппокампального θ-ритма на 49% и уменьшение числа медленно разрежающихся септальных нейронов. Было установлено, что β-амилоид нарушает анатомию и физиологию медиального септального ядра и вызывает дисфункцию септо-гиппокампальных холинергических и глутаматергических систем и нарушение гиппокампального 0-ритма, который играет ключевую роль в процессах памяти.

М.Н. Ливановым показана важная роль пространственной синхронизации ритмов ЭЭГ в формировании функциональной связи между областями коры, вовлеченными в процесс обучения. По современным представлениям, взаимосвязь между нейронной активностью различных областей головного мозга лежит в основе когнитивной деятельности. Предполагается, что наршушение памяти при БА связано с ослаблением связи между различными областями коры. В опытах in vivo на трансгенных мышах с повышенной экспрессией предшественника β-амилоидного пептида было показано, что бляшки нарушают возможность нейронов интегрировать и передавать информацию.

Исследование, выполненное на людях, страдающих БА, показали ухудшение эпизодической памяти и передачи информации между полушариями мозга, увеличение активности ЭЭГ в θ- и δ-диапазонах, снижение в α-диапазоне, нарушение пространственной синхронизации в α-, β- и γ-диапазонах. Данные MPT обнаружили снижение функциональных связей между различными областями коры как у больных БА, так и у пациентов с повышенным риском БА (мягкие когнитивные нарушения).

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также