Метаболизм сфинголипидов

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Класс сфинголипидов представляет собой высокоактивные биологические соединения, которые служат не только компонентами мембраны, но и участвуют в регулировании клеточной пролиферации, дифференцировке, межклеточных взаимодействиях, миграции клеток, внеклеточной и внутриклеточной передаче сигналов и в гибели клеток. Для каждой из этих функций существует свой подкласс сфинголипидов, но внутри каждого подкласса присутствие или отсутствие определенных двойных связей может оказывать существенное влияние на их функции.

Сфинголипидный метаболизм является чрезвычайно сложным процессом и включает сотни молекулярных видов и метаболических путей.

В основе структуры всех сфинголипидов лежит алифатический аминоспирт сфингозин. В состав сфингозина входят заряженные группы, такие как этаноламин, серии или холин, которые через амидную связь связываются с ацильными группами, с жирными кислотами. Церамиды являются простейшими сфинголипидами, состоящими из жирной кислоты, прикрепленной посредством амидной связи к сфингозину. Церамид является предшественником сфингомиелина, в составе которого фосфорилхолин или фосфоэтаноламин прикреплены к 1-гидроксигруппе церамида. Церамиды могут деацилироваться до сфингозина, который, в свою очередь, фосфорилируется, образуя сфингозин-1-фосфат. Гликосфинголипиды также являются производными церамида, к которому добавляется один или несколько сахарных остатков, присоединенных с помощью α-гликозидной связи к 1 гидроксилу.

Центральная нервная система содержит большое количество сфинголипидов, метаболиты которых выполняют не только структурную роль в мембранах, но и являются источниками вторичных посредников, которые осуществляют передачу многочисленных клеточных сигналов. Метаболизм сфинголипидов осуществляется посредством многочисленных ферментов.

Сфингомиелиназы гидролизуют сфингомиелин до церамида и фосфохолина. Сфингомиелиназы характеризуются рН-оптимумом своей активности (кислая — aSMase, щелочная — alkSMase и нейтральная -nSMase), локализацией в клетке и зависимостью от ионов металлов. Кислая SMase является Zn2+-зависимой и преимущественно локализуется в лизосомах, хотя встречается и секретируемая форма. Структура щелочной SMase отличается от других типов сфингомиелиназ (она принадлежит семейству нуклеотид пирофосфатаз/фосфодиэстераз), но ее ферментативные свойства совпадают с другими ферментами, расщепляющими сфингомиелин до церамида. Особенно много кислой SMase в слизистой кишечника и желчи, где она расщепляет сфингомиелины, поступающие с пищей. Кислая сфингомиелиназа активно и в больших количествах экспрессируется в клетках мозга, равномерно на всем протяжении его развития. Недостаток этого фермента в лизосомах клеток мозга приводит к нейродегенеративному заболеванию — болезни Нимана-Пика.

Семейство нейтральных сфингомиелиназ, наивысшая активность которых проявляется при рН=7,4, представлено 3 видами, различающимися локализацией в клетке и зависимостью от ионов. nSMase1 является Mg2+-зависимой с молекулярной массой в 47,5 кДа и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, a nS-Mase2 — в аппарате Гольджи и этот тип сфингомиелиназ может траслоцироваться в перинуклеарное пространство в ответ на антиоксидантное действие глутатиона, а в ответ на оксидативный стресс nSMase2 переходит на плазматичесую мембрану. nSMase3 можно обнаружить в аппарате Гольджи, эндоплазматическом ретикулуме и плазматической мембране. Так же как и кислая сфингомиелиназа, нейтральная изоформа фермента активно экспрессируется в клетках мозга, особенно его экспрессия активизируется при нейрональном развитии.

В настоящий момент твердо установлено, что nSMase2 имеет отношение к нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, деменция при СПИДе, болезнь Хантингтона, рассеянный склероз, боковой амитрофический склероз (прогрессирующая мышечная атрофия), инсульты и др. В патогенезе этих заболеваний имеются общие черты, такие как усиленный нейрональный апоптоз и оксидативный стресс.

Церамид превращается в сфингомиелин путем переноса с помощью фосфатидилхолин трансферазы фосфохолиновой группы из фосфатидилхолина на церамид. Кроме участия церамида в синтезе сфингомиелина он может превращаться в сфингозин и жирные кислоты при действии церамидаз. Подобно сфингомиелиназам, церамидазы также различаются по pH-оптимуму их ферментативной активности и локализации в клеточном пространстве. Известно к настоящему времени 5 церамидаз. Кислая церамидаза локализована в лизосомальных компартментах, нейтральная церамидаза преимущественно находится в плазматической мембране, три щелочных церамидазы обнаружены в аппарате Гольджи и плазматической мембране.

Сфингозин превращается с помощью сфингозин киназы в антиапоптотический агент — сфингозин-1-фосфат.

Ганглиозиды представляют собой обширное семейство сфинголипидов, которые в большом количестве содержатся в мозге человека и животных. В состав ганглиозидов входят гликосфинголипиды, состоящие из церамидов и олигосахаридов и одной или более сиаловых кислот, прикрепленных к сахарной цепочке. В настоящий момент известно более 40 ганглиозидов, различающихся главным образом положением и числом остатков сиаловых кислот. Ганглиозиды — важные структурные элементы мембран нервных клеток и составляют приблизительно 6% от общего содержания липидов в клетках мозга.

К настоящему времени стало очевидно, что такие простые сфинголипиды, как церамид, сфингозин, сфингозин-1-фосфат и гликозилцерамид, играют решающую роль в нейрональной функции благодаря регулированию скорости роста, дифференцировки и смерти клеток ЦНС. Нарушение баланса содержания различных классов сфинголипидов приводит к нарушению нейрональной функции и апоптозу клеток мозга.

Все перечисленные классы сфинголипидов претерпевают значительные изменения в ходе развития болезни Альцгеймера и, как в настоящее время установлено, участвуют в патогенезе данного заболевания.

Поскольку количество сфинголипидов может достигать нескольких тысяч, необходим метод анализа, который бы разделял все липиды в соответствии с типом сфингоидного основания, жирнокислотными остатками и типом гидрофобной головы. Жидкостная хроматография, сопряженная с тандемной масс-спектрометрией, является на сегодняшний день единственным методом, позволяющим исследовать все эти молекулы даже в небольших количествах.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также