Медикаментозная терапия болезни Альцгеймера

Современная патогенетическая терапия БA предусматривает сочетание компенсаторной (холинергической или глутаматергической) и нейропротективной (нейротрофической) методики медикаментозного воздействия.

Основные направления в фармакотерапии БA традиционно основывались на доказательствах холинергической недостаточности, развивающейся в связи с прогрессирующей дегенерацией холинергических нейронов уже на ранних этапах развития болезни. Доказано, что дефицит нейромедиатора ацетилхолина (AX) лежит в основе проявлений когнитивной недостаточности и последующего формирования тотальной деменции. На основе этих данных были разработаны предпосылки холинергического направления терапии БА. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков — основных морфологических признаков БA. При БA утрачивается от 30 до 95% холинергических нейронов, особенно в коре и гиппокампе. В настоящее время для преодоления холинергической недостаточности используются главным образом ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Наибольшую распространенность в последнее время приобрели ингибиторы АХЭ второго поколения: ривастигмин (экселон), галантамин (реминил) и донепезил (арисепт). Терапевтические эффекты этих препаратов, так же как и безопасность их применения у больных с мягкой-умеренной деменцией, обусловленной БA, были убедительно показаны в многочисленных отечественных и зарубежных клинических исследованиях.

Имеются также ограниченные доказательства эффективности ингибитора АХЭ первого поколения — ипидакрина (амиридин, аксамон).

Получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа, не только холинергической, но также и других нейротрансмиттерных систем, и в первую очередь — глутаматергической. Установлено, что при БA существенно снижено число глутаматных рецепторов в области гиппокампа — ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа, причем уровень снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции. Разработана концепция глутаматопосредованной эксайтотоксичности и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа. Нейродегенерация, происходящая по механизму так называемой медленной («метаболической») эксайтотоксичности, развивается при нормальном содержании кальция, но в условиях снижения энергетического состояния клетки, а роль пускового механизма в этом случае играет нарушение АТФ-производящей функции митохондрий. Следствием этого процесса является снижение активности АТФ-зависимых ферментов, и в частности Na+/К+-АТФаз, которые выполняют функцию поддерживания мембранного потенциала клетки. Нарушение этой функции даже при нормальной концентрации и активности возбуждающих аминокислот влечет за собой медленную деполяризацию клетки, что приводит к снятию магниевого блока у NMDA-рецепторов. Вслед за этим ионы кальция массированно проникают в нейроны, чем запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Представленные выше данные позволяют считать глутамат и NMDA-рецепторы важными факторами, участвующими в патогенезе БA. В связи с этим применение высоко эффективных средств для лечения БA на основе лигандов глутаматергической системы стало в настоящее время одним из ведущих направлений в фармакотерапии БA.

Мемантин — активное вещество препарата акатинол мемантин является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать NMDA-рецепторы в процессе нейрональной передачи сигнала и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию NMDA-рецепторов. Акатинол мемантин, применяемый на стадии мягкой и умеренной деменции, обеспечивает симптоматическое улучшение когнитивных функций, за счет того, что блокирует патологическую активацию NMDA-рецепторов и снижает «шум», обусловленный длительной повышенной концентрацией глутамата или гиперактивацией NMDA-рецепторов и связанным с этими процессами патологическим притоком кальция в постсинаптические нейроны. При применении на стадии умеренно тяжелой и тяжелой деменции акатинол мемантин способен вызывать позитивный симптоматический эффект на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов, что способствует поддержанию повседневной активности пациента.

На основе полученных в последнее десятилетие доказательств вовлечения в патогенез первичных нейродегенеративных заболеваний, и в первую очередь — БA, дефицита нейротрофических ростовых факторов (НРФ) разработана нейропротективная (нейротрофическая) стратегия терапии. Поскольку было установлено, что фактор роста нервной ткани (NGF) и некоторые другие НРФ препятствуют развитию нейроапоптоза, введение нейротрофинов было признано значимым направлением нейропротективной (нейротрофической) терапии БA, способной, с одной стороны, сохранять дегенерирующие холинергические нейроны, а с другой — усиливать функции еще сохранных нейронов. Открытие нейротрофических эффектов церебролизина, сходных с активностью NGF, вызвало новый интерес к этому препарату. Церебролизин способен редуцировать процесс аномального амилоидо-генеза, препятствовать активации клеток нейроглии и продукции воспалительных цитокинов, тормозить процесс нейроапоптоза, стимулировать производство стволовых клеток — предшественников нейронов, а также рост дендритов и формирование синапсов и таким образом препятствовать реализации различных патогенетических механизмов, ведущих к нейродегенерации и нейрональной гибели при БA. Достоверные симптоматические эффекты курсовой терапии церебролизином при лечении БA, так же как и безопасность его применения в высоких суточных дозах (20-30 мл в 100 мл физиологического раствора хлорида натрия по 20 в/в инфузий на курс), к настоящему времени доказана в ряде клинических плацебо-контролируемых исследований.

Получены также доказательства болезнь-модифицирующего эффекта церебролизина при применении повторных курсов терапии по указанной выше методике в течение длительного времени. Долговременная курсовая терапия церебролизином позволяет замедлить течение нейродегенеративного процесса не только на стадии мягкой, но даже на этапе умеренной деменции. Применение церебролизина не рекомендуется при наличии судорожной активности, психотических расстройств, а также на стадии тяжелой деменции.