Лечение болезни Паркинсона

Анализ широкого комплекса моторных и немоторных симптомов, характерных для клинической фазы БП, дает возможность более точно оценить степень развития болезни и разработать индивидуальную тактику лечения, направленную на ослабление не только моторных симптомов, но и нарушений в деятельности других функциональных систем, часто имеющих не менее важное значение для качества жизни пациентов. Вместе с тем каждый врач осознает трагичность ситуации — начав лечение на одной из клинических стадий по шкале Хен-Яра, даже на самой ранней, вылечить больного невозможно. По крайней мере, такие случаи за последние 200 лет не известны. Лечение БП включает медикаментозную и немедикаментозную терапию, социальную реабилитацию. Медикаментозная терапия подразумевает нейропротективное и симптоматическое лечение. Лечение носит преимущественно симптоматический характер, но поскольку фармакотерапия отчасти компенсирует нейротрансмиттерный дисбаланс и при рациональном использовании увеличивает выживаемость пациентов, ее можно рассматривать и как патогенетическое лечение.

В настоящее время применяются шесть классов противопаркинсонических препаратов, т.е. препаратов, уменьшающих выраженность синдрома паркинсонизма. Самым эффективным средством являются препараты леводопы, эффективно уменьшающие выраженность гипокинезии, ригидности, тремора. Более 40 лет леводопа остается «золотым стандартом» терапии БП. Сама леводопа не обладает сродством к дофаминергическим рецепторам, но, являясь предшественником дофамина, проникает через гематоэнцефалический барьер, захватывается терминалями нигростриатных нейронов, где подвергается декарбоксилированию с образованием дофамина. В настоящее время леводопа применяется с ингибиторами дофадекарбоксилазы (ИДДК) — карбидопой или бенсеразидом, которые не проникают в мозг и блокируют дофадекарбоксилазу на периферии, предотвращая тем самым периферические побочные действия дофамина и его метаболитов (норадреналина, адреналина), и повышают биодоступность леводопы в 5 раз.

Существование быстрорастворимых и пролонгированных форм леводопы имеет определенное значение в терапии БП. Побочные действия леводопы в основном дофаминергические и проявляются в трех сферах: вегетативной (тошнота, рвота, ортостатическая гипотония, тахикардия), психической (беспокойство, возбуждение, психозы, депрессия), двигательной (моторные флуктуации, дискинезии). Наслаиваясь на нейродегенеративный процесс, длительное лечение леводопой, имеющей короткий период полужизни в плазме, приводит к клиническому метаморфозу БП, который требует дифференцированного подхода к лечению, включающего, помимо прочего, применение других противопаркинсонических препаратов. Терапевтическая доза леводопы в составе препаратов с ИДДК составляет от 100 мг/сут и выше, доза титруется постепенно до достижения клинического эффекта, пациентов следует вести на минимально эффективных дозах. При БП обычно не рекомендуется превышать суточную дозу в 800 мг.

Вторым по эффективности классом противопаркинсонических препаратов являются агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Их главным преимуществом в сравнении с леводопой является более длительный период полувыведения. Это препараты разных групп, непосредственно стимулирующие дофаминовые рецепторы. Имеют сродство преимущественно к Д2-рецепторам, стимуляция которых снижает активность непрямого кортико-стрио-паллидо-таламо-кортикального пути, который активируется при нехватке дофамина. Некоторые АДР, например прамипексол и пирибедил, обладают сродством и к Д3-рецепторам, широко распространенным в лимбической системе. Стимуляция Д3-рецепторов приводит к уменьшению выраженности часто встречающейся при БП депрессии. В целом, побочные действия АДР более выражены, чем у леводопы/ИДДК, кроме того, длительный прием эр-голиновых агонистов дофамина (бромокриптин, каберголин, лизурид, перголид) может приводить к редкому, но серьезному осложнению, связанному со стимуляцией эрголиновых рецепторов — ретроперитонеальному, или легочному фиброзу. В настоящее время для лечения БП применяются неэрголиновые АДР, которые более эффективны и безопасны (прамипексол, ропинирол, пирибедил, ротиготин, апоморфин). Однако они часто вызывают выраженную дневную сонливость. В нашей стране наиболее часто применяются пирибедил 50 мг 1 таб. 3-5 раз в день в качестве монотерапии, 1—3 таб. в сочетании с леводопой; прамипексол 0,5-4,5 мг 3 раза в день в качестве монотерапии и в сочетании с препаратами леводопы. Клинической особенностью прамипексола является выраженное воздействие на тремор покоя, что позволяет его применять при треморе, резистентном к препаратам леводопы.

Ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В) предотвращают окислительное расщепление дофамина, повышая его содержание в стриатуме. В настоящее время применяются два селективных ингибитора МАО-В: селегилин и разагилин. Селегилин является необратимым ингибитором МАО-В, обладает незначительным противопаркинсоническим действием, обусловленным помимо блокады МАО-В его метаболитами, которые непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы, ингибируют обратный захват дофамина и стимулируют его высвобождение в синаптическую щель. Селегилин назначается в дозе 5-10 мг 1—2 раза в день. Для предупреждения тираминзависимых гипертензивных реакций следует исключить из питания сыры, копчености, соевые соусы, пиво, красное вино. Разагилина мезилат — необратимый ингибитор МАО-В второго поколения, обладает более сильным клиническим эффектом, применяется на ранних стадиях БП в качестве монотерапии, на поздних стадиях в комплексном лечении эффективно сглаживает моторные флуктуации, индуцированные препаратами леводопы. В исследованиях TEMPO, LARGO и ADAGIO показана способность разагилина оказывать помимо симптоматического эффекта нейропротекторное действие, что рекомендует его применение на ранних стадиях БП. Ингибиторы МАО-В нежелательно сочетать с антидепрессантами, поскольку возникает опасность развития серотонинового синдрома. Побочные действия ингибиторов МАО-В преимущественно дофаминергические.

Ингибиторы катехол-орто-метил-трансферазы (КОМТ) не обладают самостоятельным противопаркинсоническим действием и применяются обязательно в сочетании с леводопой/ИДДК. Блокирование дофадекарбоксилазы приводит к активации трансметилирования леводопы с образованием неактивного метаболита ортометилдофа. Блокирование двух основных путей метаболизма леводопы приводит к повышению ее биодоступности. В настоящее время применяются 2 ингибитора КОМТ: энтакапон и толкапон. Энтакапон блокирует КОМТ на периферии, не влияя на активность церебральной КОМТ. Энтакапон имеет сходную фармакокинетику с леводопой, поэтому применяется одновременно с ней. При однократном приеме энтакапон продлевает время максимальной концентрации леводопы в плазме, не повышая ее пик, при этом увеличивается время под кривой концентрация/время. Толкапон более сильный ингибитор КОМТ, в высоких дозах обладающий церебральным действием. Имеет более длительный период полувыведения, чем энтакапон, поэтому может приниматься независимо от времени приема леводопы. Гепатотоксическое действие толкапона ограничивает его применение и требует регулярного контроля печеночных ферментов. Толкапон показан, в основном, при недостаточном эффекте энтакапона. Ингибиторы КОМТ применяются для коррекции моторных флуктуаций, в настоящее время исследуется их потенциальная возможность отсрочки поздних моторных осложнений при начале терапии с препаратами леводопы. Другим положительным действием ингибиторов КОМТ может быть нормализация уровня гомоцистеина, который может повышаться при лечении препаратами леводопы/ИДДК вследствие активации реакций метилирования. Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска ишемической болезни сердца, деменции и др. Из побочных действий, помимо дофаминергических, наиболее часто встречаются диспептические. Энтакапон применяется в дозе 200 мг с каждой дозой леводопы, толкапон по 100 мг 3 раза в день, при необходимости по 200 мг 3 раза в день. В России энтакапон существует только в составе трехкомпонентного препарата сталево с содержанием леводопы/карбидопы в соотношении 1/4, доза энтакапона составляет 200 мг независимо от количества леводопы в таблетке (сталево 150/37,5/200, сталево 100/25/200, сталево 50/12,5/200). Переход со стандартных форм двухкомпонентных препаратов леводопы на сталево проводится одномоментно, исходя из эквивалентных по леводопе доз. Доза сталево при замене им пролонгированных форм должна быть снижена примерно на 30%. Таблетки сталево неделимы, если разовая доза недостаточна, к ней может быть добавлен двухкомпонентный препарат леводопы.

Противопаркинсонический эффект препаратов амантадина связан со следующими свойствами: блокада NМDА-рецепторов, стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптических терминалей, стимуляция экспрессии Б2-дофаминовых рецепторов в стриатуме, ингибирование обратного захвата дофамина, мягкое холинолитическое действие и слабая стимуляция дофаминовых рецепторов. Амантадины эффективны для коррекции поздней дискинезии. Предполагается, что регулярный прием амантадинов при БП способствует профилактике деменции. Хорошая переносимость делает их прием почти обязательным на всех этапах лечения БП. Более длительное действие амантадина сульфата и меньшая пиковая концентрация обусловливает его лучшую переносимость и низкую вероятность развития толерантности, а наличие инфузионной формы амантадина сульфата особенно важно для лечения декомпенсации БП. Суточная доза для амантадина сульфата 100—500 мг, амантадина гидрохлорида 100-300 мг. Побочные действия амантадина включают отеки, «мраморность» кожи, спутанность сознания, бессонницу.

Холинолитики — первый класс препаратов, который стал применяться для лечения БП, оказывают действие в основном на тремор покоя. Относительно низкая эффективность и множество побочных действий ограничивают их применение. Побочные эффекты холинолитиков включают тахикардию, снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта, мидриаз, слабость аккомодации, сухость во рту, задержку мочи, дискинезии пика дозы. Но наиболее серьезные побочные действия -усугубление когнитивных нарушений и психозы, возникающие в связи с блокадой рецепторов в лобной коре и гиппокампе, где наблюдается гибель холинергических нейронов. Более того, длительный прием холинолитиков приводит к необратимым нарушениям памяти в связи с развитием альцгеймероподобных изменений в мозге, особенно у пожилых пациентов. Применение холинолитиков может быть отчасти оправдано у молодых больных с выраженным дрожательным гиперкинезом и относительно сохранным когнитивным статусом. В целом, лучше избегать этих препаратов. В нашей стране применяются тригексифенидил (циклодол) 2 мг 2—3 раза в день, бипериден (акинетон) 2 мг 2-3 раза в день.

Целью медикаментозной терапии любого хронического прогрессирующего заболевания, включая БП, является достижение оптимальной компенсации имеющихся нарушений для обеспечения социальной адаптации больного. Наиболее эффективным средством являются препараты леводопы, однако их длительный прием сопряжен с почти неизбежным развитием моторных осложнений — двигательных флуктуаций и дискинезий, которые являются самостоятельным инвалидизирующим фактором. Леводопа, имея короткий период полувыведения, достаточно быстро исчезает из крови, однако в начале лечения ее терапевтический эффект сохраняется в течение дня, благодаря тому что сохранившиеся дофаминергические нейроны способны накапливать и хранить дофамин в своих терминалях, плавно его высвобождая, т.е. обладают «буферной» функцией. По мере гибели нигростриатных нейронов способность хранить и высвобождать леводопу падает. Леводопа в большей степени подвергается декарбоксилированию в глиальных и недофаминергических нейронах, которые содержат дофадекарбоксилазу, но не обладают свойством хранить и плавно высвобождать дофамин и не находятся под дофаминергическим контролем, из этих клеток дофамин достигает постсинаптической мембраны путем диффузии. При многократном приеме леводопы в течение дня постсинаптическая мембрана подвергается нефизиологической, пульсирующей стимуляции, это приводит к нарушению регуляции генов и белков в нейронах и влечет за собой изменения паттерна их активности.

Ранним и самым частым проявлением моторных флуктуаций является феномен истощения эффекта разовой дозы леводопы, когда после приема препаратов леводопы симптомы паркинсонизма постепенно регрессируют («оn»-период), далее спустя несколько часов, плавно, в течение 30-45 мин нарастают («off»-период). «Оn»-период у большинства больных сопровождается нарастанием ряда немоторных симптомов: вегетативных (одышка, тахикардия, ощущение жара или холода, дискомфорт в грудной или брюшной полости), психических (тревога, депрессия, замедленное мышление), сенсорных (боли, парестезии). Ранним проявлением феномена «истощения» является нарастание симптомов паркинсонизма утром после ночного перерыва в приеме («акинезия» раннего утра) или после пропуска очередной дозы леводопы. Однако у многих больных ночной сон приводит к парадоксальному улучшению двигательных симптомов, несмотря на ночной перерыв в приеме леводопы, этот феномен может рассматриваться как «благотворный эффект сна». С течением времени переходы от состояния относительного благополучия к обездвиженности становятся более быстрыми. Если симптомы паркинсонизма нарастают за несколько минут, диагностируется феномен «включения-выключения» («оn-оff»-периоды), симптомы паркинсонизма при этом рикошетно усиливаются. Для «оff»-периода при феномене «включения-выключения» характерны более выраженные немоторные симптомы. При «оп»-периоде может наблюдаться гипоманиакальное состояние, эйфория. Поскольку четко прослеживается связь с приемом леводопы, такие колебания моторных симптомов называются предсказуемыми «оn-оff»-периодами. Далее связь с приемом леводопы теряется, периоды «выключения» становятся непредсказуемыми, но чаще наступают при падении концентрации леводопы в плазме. К непредсказуемым «выключениям» феноменологически близки «застывания» — внезапная блокада двигательного акта, чаще локомоторного, которая нередко приводит к падениям. «Застывания» чаще наблюдаются в периоде «выключения». Среди других моторных флуктуаций нередко встречаются «отсроченное включение» (характеризуется наступлением эффекта разовой дозы спустя 60 мин и более после приема), «отсутствие включения» (отсутствие ожидаемого эффекта после приема леводопы), ухудшение после приема очередной дозы. Их проявления связаны с гастропарезом (леводопа всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника), приемом белковой пищи, т.к., являясь аминокислотой, леводопа конкурирует с пищевыми аминокислотами за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер. Феномен «неравномерного действия» одинаковых доз леводопы (при многократном приеме дневные или вечерние дозы действуют слабее утренних) может быть связан со снижением чувствительности дофаминовых рецепторов после каждого приема леводопы (которая после ночного перерыва восстанавливается).

Дискинезии могут быть представлены хореей, мышечной дистонией, баллизмом, миоклонией, акатизией, синдромом беспокойных ног, редко стереотипиями. Дискинезии определенным образом совпадают во времени с моторными флуктуациями у одного и того же больного. С клинической точки зрения удобно разделение дискинезий на три основных варианта. Дискинезии «пика дозы» проявляются, когда влияние леводопы на симптомы паркинсонизма становится максимальным. Чаще это хорея («хорея пика дозы») или хореодистония верхней половины тела. С течением времени порог дискинезий снижается и они могут сопровождать весь период «включения». В тяжелых случаях период «включения» может проявляться только дискинезиями, без какого-либо регресса симптомов паркинсонизма. Дискинезии «периода выключения» (дистония «периода выключения») проявляются статическими дистоническими установками, часто болезненными, наблюдающимися, как правило, в ногах, и сильнее выражены на более пораженной стороне. Дистония появляется, когда действие отдельной дозы леводопы прекращается. Разновидностью «дискинезии периода выключения» является «дистония раннего утра». Двухфазные дискинезии встречаются гораздо реже и проявляются дистоническими, баллистическими или хореиформными гиперкинезами. Гиперкинезы возникают в начале и конце действия леводопы и отсутствуют, когда симптомы паркинсонизма выражены минимально. Дискинезии этого типа наиболее тяжело переносятся больными, описаны случаи внезапной смерти от сердечной аритмии. Другим вариантом двигательных осложнений является феномен «jо-jo-ing», когда у пациента периоды обездвиженности внезапно сменяются выраженными генерализованными гиперкинезами, абсолютно непредсказуемыми во времени.

Факторы, обуславливающие развитие моторных флуктуаций и дискинезий: возраст больных (риск выше у пациентов молодого возраста), стадия заболевания (при начале лечения леводопой на 1—2-й стадиях флуктуации развиваются спустя 3-5 лет, при назначении леводопы на 4-й стадии они появляются уже через несколько месяцев), суточная и кумулятивная доза леводопы за весь период лечения, индивидуальная чувствительность к леводопе, генетическая детерминированность, семейный анамнез и др.

При появлении моторных флуктуаций применяются следующие меры:

— дробление суточной дозы леводопы на несколько приемов (но не более 6—7),

— использование препаратов с замедленным высвобождением,

— повышение дозы леводопы,

— добавление препаратов, увеличивающих продолжительность действия разовой дозы леводопы (ингибиторы КОМТ и МАО-В),

— добавление агонистов дофамина, амантадина.

Эти меры наиболее эффективны при феномене «истощения», в какой-то степени при феномене предсказуемых «оn-off»-периодов. Если же феномен «включения-выключения» носит непредсказуемый характер, то он наиболее трудно поддается коррекции. Иногда повышение разовой дозы леводопы позволяет перевести непредсказуемые флуктуации в предсказуемые. Дополнительными мерами для коррекции флуктуаций могут быть применение препаратов леводопы в растворенной форме (мадопар быстродействующий), что позволяет быстрее достичь состояния «включения», применение средств, усиливающих перистальтику желудка (домперидон, цизаприд), модификация диеты с приемом белковой пищи вечером. При ночной акинезии на ночь рекомендуется прием препаратов леводопы с замедленным высвобождением или леводопы с ингибитором КОМТ, агониста дофамина. Для коррекции застываний, особенно если они не связаны с определенной фазой действия леводопы, важное значение имеет обучение навыкам произвольной регуляции ходьбы (переступание через Е-образную трость, танцевальные движения и др.). Определенную пользу при застываниях, как и при постуральной неустойчивости и нарушениях регуляции ходьбы, могут принести препараты с норадренергической активностью (пирибедил, йохимбин, дезипрамин), блокаторы NМВ А-глутаматпых рецепторов — амантадины. Отмечено, что длительный прием ингибиторов МАО-В снижает риск развития застываний.

Для коррекции дискинезий важное значение имеют препараты амантадина. При дистонии периода «выключения» эффективны те же меры, что и при феномене истощения разовой дозы леводопы, дополнительно могут быть назначены холинолитики, миорелаксанты (баклофен). Прием растворимых форм леводопы натощак позволяет быстро преодолеть дистонию «раннего утра». При дискинезиях периода «включения» следует отменить или снизить дозу холинолитика и ингибитора МАО-В, по возможности снизить дозу леводопы, одновременно назначив агонист дофамина и/или ингибитор КОМТ. При недостаточности этих мер дополнительно может быть назначен клоназепам. Труднее поддаются коррекции двухфазные дискинезии. В целом, они требуют усиления противопаркинсонической терапии и уменьшения продолжительности переходного периода, что может быть достигнуто заменой пролонгированных форм леводопы на стандартные, добавлением ингибиторов КОМТ, агонистов дофамина, амантадина. В некоторых случаях приходится увеличивать разовую дозу леводопы со снижением количества ее приемов.

Выбор препарата для начальной терапии БП остается сложной проблемой. Следует учитывать возраст пациента, клиническую форму, степень тяжести БП, сопутствующие соматические заболевания, состояние психических и вегетативных функций, социально-психологические факторы. У молодых пациентов (до 50 лет) на начальной стадии БП с учетом большей продолжительности предстоящей жизни и высокой вероятности развития моторных осложнений лечение может быть начато с агониста дофамина, амантадина, или ингибитора МАО-В. Если максимальная доза агониста дофамина оказывается недостаточной, следует перейти на комбинированную терапию этими препаратами с последующим добавлением малых доз леводопы. В возрасте 50-70 лет начало терапии агонистами дофамина возможна при малой и умеренной выраженности двигательного дефекта и отсутствии выраженных когнитивных нарушений, в иных случаях лечение следует начинать с малых доз леводопы (до 300-400 мг/сут), при необходимости добавляя другие противопаркинсонические средства. Моторные осложнения у пожилых больных развиваются позже и выражены слабее, в то же время пожилые больные хуже переносят комбинацию препаратов, больше расположены к психическим осложнениям из-за когнитивных нарушений сопутствующих заболеваний. При начале заболевания после 70 лет лечение может сразу начинаться с препаратов леводопы в минимальных эффективных дозах, которые в дальнейшем приходится повышать, а при появлении моторных флуктуаций и дискинезий добавлять ингибиторы КОМТ, агонисты дофамина и др. В целом, чем моложе больной, тем позже следует назначать леводопу. Вместе с тем, следует предостеречь от неоправданно позднего назначения препаратов леводопы, т.к. способность продлевать жизнь больным достигается при сравнительно раннем их назначении. На ранних стадиях БП эффективность АДР последних поколений (прамипексол, ропинирол) сопоставима с леводопой, что позволяет их применять при 1—2-ой стадиях БП для отсрочки появления моторных флуктуаций и дискинезий. Таким образом, достижение пациентом 3-й стадии следует рассматривать как один из критериев перехода на комбинированную терапию с леводопой.