Компенсаторная активация резервных возможностей мозга при болезни Альцгеймера

Известно, что нейроны чрезвычайно чувствительны к недостатку кислорода. При БА наблюдается парадоксальное явление — длительное сохранение нормальной функциональной активности в областях мозга с выраженной атрофией серого вещества, что обеспечивается компенсаторным усилением мозгового кровотока в этих районах и гиперактивностью оставшихся в живых нейронов. Здесь же уместно коснуться проблемы резервных когнитивных возможностей. Установлено, что у высокообразованных людей клинические проявления БА задерживаются, несмотря на выраженные морфологические проявления развития патологического процесса в мозге, что исследователи связывают с компенсаторным подключением других непораженных патологическим процессом структур. Как известно, наличие аллели АроЕ4 в геноме является фактором риска развития не только БA, но и сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от АроЕ2 и АроЕЗ АроЕ4 имеет взаимодействующие концевые N- и С-домены, образующие глобулярную структуру. При стрессе под влиянием внутриклеточных протеаз АроЕ4 распадается на токсические фрагменты, которые через разрушение цитоскелета и митохондрий вызывают гибель нейронов. Однако, согласно некоторым исследованиям, носители этой аллели проявляют более высокие способности к обучению в молодом возрасте, а в более пожилом возрасте для компенсирования сниженных когнитивных способностей в преклиническом периоде БA у них активировано больше мозговых структур. В связи с этим интересно отметить и такое наблюдение — риск быстрой генерализованной атрофии всего мозга при БA имеют лица до 65 лет, не являющиеся носителями АроЕ4-аллели, в то время как имеющие в геноме эту аллель характеризуются в основном атрофией гиппокампа и более медленным развитием БA (сенильной деменции).

Интересные наблюдения развития компенсаторных реакций были сделаны на больных с синдромом Дауна, который обусловлен трисомией по 21 хромосоме, где локализован и ген АРР. Почти у всех взрослых больных в мозге возникают нейропатологические изменения, характерные для БA. Однако деменция не развивается или ее клинические проявления задерживаются на десятилетие. Важно отметить, что у пациентов с синдромом Дауна обнаружено усиление метаболизма в структуpax, которые поражаются при БА, а также гиперпродукция протеинов, важных для нейронального развития и образования синапсов.

Исследования на трансгенных животных — моделях БА, преподнесли много сюрпризов экспериментаторам. Так, оказалось, что в раннем возрасте у knock-in APP/PS1-мышей нейроны менее чувствительны к нейротоксическому действию Аβ, однако в процессе старения они утрачивают это качество и быстрее гибнут при его аппликации. Эта особенность нейронов трансгенных животных, в частности, связана с усиленной активностью митохондриальной супероксиддисмутазы у молодых трансгенных животных и ее торможением у старых. В раннем возрасте такие трансгенные животные обладают лучшими способностями к обучению, которые по мере взросления резко ухудшаются. Эти данные позволяют высказать предположение о функции Aβ в здоровом организме как о регуляторе баланса соотношения молодых и старых клеток. По-видимому, не случайно он является фрагментом белка АРР, связанного с регенерацией, синапто- и нейрогенезом.

Большинство нейродегенеративных заболеваний, включая и БА, возникают в пожилом возрасте, когда приспособительные возможности организма постепенно теряют свое адаптационное значение, что и способствует развитию патологии. По-видимому, при БА вырабатывается новый функциональный и морфологический стереотип, который является не просто нарушением функций, а своеобразным проявлением приспособительных компенсаторных реакций, когда нормальное функционирование структур мозга, ответственных за обучение, память и ориентацию в пространстве, а также за когнитивную деятельность, сменяется борьбой нервных клеток за свое выживание.

Длительное время развитие патологического процесса при БА сдерживается активацией множества компенсаторных механизмов, действующих на молекулярно-клеточном и организменном уровнях. Согласованность в деятельности компенсаторных механизмов является непременным условием их эффективности. По-видимому, каждой фазе развития патологии соответствует и свой набор компенсаторных механизмов, поэтому их обнаружение является надежным диагностическим маркером разных стадий БА. Декомпенсация может наступить как при гиперактивации, так и при снижении активности отдельных компенсаторных механизмов. Регуляция эндогенных компенсаторных механизмов может стать новым перспективным подходом для профилактики и лечения БА. Мы продемонстрировали это на примере с интраназальным введением БТШ70 и продолжаем активно работать над возможностями стимуляции нейрогенеза в терминальной стадии развития патологии.