Кальциевая гипотеза болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Нарушение кальциевого гомеостаза рассматривается как причина патологии БА в так называемой «кальциевой гипотезе». Для кальциевой гипотезы нехарактерно отрицание роли Aβ или белка тау в прогрессии заболевания. Существенным отличием кальциевой гипотезы является предположение о том, что нарушение кальциевого гомеостаза предшествует появлению амилоидных бляшек, нейрофибриллярных узелков и массовой гибели нейронов. Согласно данной гипотезе, в результате первичного нарушения кальциевого гомеостаза происходит образование амилоидных бляшек, которые в свою очередь оказывают влияние на кальциевые каналы, рецепторы и другие сигнальные молекулы, действуя по принципу положительной обратной связи.

Подтверждением этой гипотезы служат данные о том, что деполяризация мембраны и активация кальциевых каналов L-типа, аппликация к культуре нейронов кальциевых ионофоров или повышение внутриклеточной концентрации кальция в таких условиях, как ишемия, приводят к увеличению продукции Аβ42. Более того, в исследованиях, проведенных на фибробластах людей с НБА и мышиных трансгенных моделях БА, было показано, что нарушение кальциевого гомеостаза предшествует проявлению симптомов и гистологических маркеров БА. Существует также связь между нарушением кальциевого гомеостаза и появлением нейрофибриллярных узелков, образованных цитоскелетным белком tau. Было показано, что нейроны с высоким уровнем экспрессии кальций-зависимой протеазы кальпаин и кальмодулин-зависимой киназы II с наибольшей вероятностью образуют нейрофибриллярные узелки на ранних стадиях развития заболевания в мозге больных БА. Чрезмерная активация глутаматных рецепторов в нейронах гиппокампа приводит к изменениям в работе тау и микротрубочек и образованию структур, подобных нейрофибриллярным узелкам. Также на первичной культуре кортикальных нейронов было напрямую показано кальций-зависимое фосфорилирование и дефосфорилирование белка тау, опосредованное киназой GSK-Зр и фосфатазой кальцинейрин.

Уникальность иона кальция заключается в его участии в большом количестве клеточных процессов: возбудимости мембраны, выбросе нейромедиаторов, росте аксона, активности митохондрий, внутриклеточной передаче сигналов и экспрессии генов, клеточной дифференцировке и апоптозе. Кальций является универсальным вторичным посредником и участвует в передаче сигналов, регулируя активность многих ферментов, таких как кальмодулин-зависимые киназы, протеинкиназа С, NO-синтаза, протеаза кальпаин, фосфотаза кальцинейрин, а также транскрипционных факторов NFkB, NFAT и CREB.

B регуляцию концентрации Ca2+ в нейронах вовлекается большое количество Са2+-каналов: потенциал-управляемые Са2+-каналы плазматической мембраны (VGCC), NMDA рецепторы, АМРА-рецепторы, кальциевый канал CALHM1 и депо-управляемые кальциевые каналы. Высвобождение Ca2+ из ЭР осуществляется рецепторами инозитол-1,4,5-трисфосфата (IP3R) и рианодиновыми рецепторами (RyR). Помпа SERCA в ЭР, Са2+-помпа плазматической мембраны и Na+/Ca2+-o6менник плазматической мембраны контролируют концентрацию Ca2+ в цитоплазме в узком диапазоне значений. В формировании цитоплазматических Са2+-сигналов важную роль играют митохондрии. Митохондриальный Са2+-переносчик (MCU) является ионным каналом, который вовлекается в мощный и быстрый вход кальция в митохондрии (рис. 1).

р1

Внутриклеточная концентрация кальция в нейронах регулируется, в том числе за счет кальциевых буферов, основу которых представляют кальций-связывающие белки. К таким белкам относятся кальбандин, парвальбумин и кальретинин, широко экспрессирующиеся в центральной нервной системе. Отделы головного мозга, нейроны внутри одного отдела мозга и нейроны различных нейромедиаторных систем отличаются по преобладающей форме, уровню экспрессии кальций-связывающего буферного белка и, соответственно, по буферной емкости. Таким образом, нейроны отличаются по чувствительности к изменению концентрации кальция.

Такое многообразие Са2+-зависимых элементов обеспечивает возможность тонкой Са2+-зависимой регуляции нейрональных функций во временной шкале, варьирующей от микросекунд (как в случае с Са2+-зависимым слиянием синаптического пузырька с пресинаптической мембраной) до секунд и минут (как в случае с Са2+-зависимым фосфорилированием и дефосфорилированием) и до дней и даже лет (как в случае с Са2+-зависимыми изменениями в нейрональной экспрессии генов). Эти Са2+-зависимые процессы ведут к кратковременным и долговременным изменениям возбудимости нейронов (посредством изменения активности ионных каналов и характера их экспрессии) и к изменениям синаптической передачи (посредством модификации синаптической «машинерии» и облегчения формирования или разобщения синаптических связей).

Процесс запоминания связан с активацией долгосрочной потенциации и увеличением пластичности глутаматергических синапсов в гиппокампе. Долгосрочная потенциация запускается за счет достижения критической концентрации Ca2+ в нейронах при активации глутаматных рецепторов AMPAR, NMDAR и mGluR в ответ на выброс глутамата из пресинаптических окончаний. Поддержание долгосрочной потенциации происходит за счет Ca2+ в качестве вторичного посредника. Процесс стирания памяти связан с активацией долгосрочной депрессии, которая происходит при меньших концентрациях Ca2+ в цитоплазме. Основная роль в регуляции долгосрочной депрессии в гиппокампе отводится mGluR и кальций-зависимой фосфатазе кальцинейрин. Кальцинейрин может активировать эндоцитоз AMPAR и NMDAR, уменьшая, таким образом, силу синаптической связи между нейронами.

Риск развития БA увеличивается с возрастом. Для объяснения временных изменений в мозге, способствующих развитию заболевания, была предложена интегральная модель зависимых от возраста изменений в обороте гиппокампального Ca2+. Сравнительные исследования нейронов молодых и старых грызунов показали, что основные элементы Са2+-сигнализации в нейронах подвергаются значительным возрастным изменениям. В стареющих нейронах было обнаружено увеличение концентрации Ca2+ через усиление высвобождения Ca2+ из внутриклеточных депо через IP3R и RyR, усиление входа Ca2+ через потенциал-активируемые кальциевые каналы L-типа, увеличение медленной следовой гиперполяризации вследствие активации Са2+-зависимых K+-каналов, уменьшение вклада NMDAR-опосредованного входа Ca2+, уменьшение цитоплазматической буферной емкости. Такие изменения приводят к усилению восприимчивости к индукции долгосрочной депрессии и к увеличению пороговой частоты для запуска долгосрочной потенциации в стареющих нейронах. Таким образом, возрастные изменения могут способствовать усилению тех патологических изменений в кальциевой сигнализации, которые предшествуют развитию симптомов БA.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также