Изучение механизмов когнитивных дисфункций с использованием модели пренатальной гипоксии

Декабрь 7, 2015 / Комментарии 0

Когнитивные дисфункции выражаются в нарушении наиболее сложных функций головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним. При этом изменяется восприятие, обработка и анализ информации, ее запоминание, хранение и обмен, а также построение и осуществление программы действий. Причинами когнитивных дисфункций могут являться нейродегенеративные заболевания, в частности болезнь Альцгеймера (БА), в результате которой происходит массовая гибель нейронов в кортикальных отделах головного мозга и нарушение межклеточного взаимодействия, вызванные различными метаболическими изменениями в нервной ткани.

Для успешного изучения механизмов возникновения БА и поиска стратегий ее профилактики и лечения большое значение имеет использование адекватных моделей тех состояний, которые наблюдаются в головном мозге при развитии этого заболевания. Традиционно основное внимание при создании моделей БА на животных фокусировалось на идентификации областей мозга и медиаторных систем, связанных с памятью. В этом отношении наибольшее внимание уделялось холинергической системе переднего мозга, которая претерпевает значительные изменения при БА.

В экспериментальной литературе был предложен ряд моделей дисфункций холинергической системы при БА, например при введении антагонистов мускариновых рецепторов, повреждении медиальной септальной области или базальных ядер Мейнерта, вызывающих снижение уровня AXT и АХЭ в коре головного мозга. Во всех таких исследованиях было показано нарушение выполнения задач по обучению. Помимо этого было обнаружено, что воздействие на рецепторы фактора роста нерва крысы моноклональными антителами, конъюгированными с сапорином (192 IgG-saporin), приводит к потере холинергических нейронов и некоторым когнитивным расстройствам. Экспериментальные данные, свидетельствующие о связи между патогенезом БА и нарушением системы инсулинового метаболизма в головном мозге, привели к развитию модели стрептозотоцинового диабета. Помимо разрушения клеток поджелудочной железы, синтезирующих инсулин, введение стрептозотоцина приводило к развитию у крыс дефицита обучения и памяти, прогрессивной потери холинергических нейронов и нейродегенерации. Недавно также была разработана модель внутричерепного введения стрептозотоцина, которая в определенной степени моделирует нарушения, характерные для БА. Однако сведения относительно изменений содержания амилоидного пептида (Аβ) и тау-белка в мозгу таких крыс противоречивы. Более того, проводимые исследования показывают, что все эти модели не всегда адекватно отражают мнемонические дефициты, наблюдаемые на ранних стадиях БА.

До недавнего времени большое число исследований по моделированию патогенеза БА проводилось с использованием i.e. инъекций экзогенного Аβ, обладающего токсичностью как в растворенном, так и в агрегированном состояниях, и накопление которого в ткани мозга является одной из основных причин развития БА. Однако, несмотря на определенный прогресс в понимании ряда биохимических процессов, происходящих в ткани мозга при введении экзогенного Аβ, эта модель имеет ряд ограничений и не всегда воспроизводит симптомы когнитивных расстройств, характерных для БА. Поскольку амилоидный пептид у большинства грызунов растворим и не формирует бляшки, а его токсичность не доказана, имеющиеся в настоящее время зоотропные модели БА основаны на использовании трансгенных животных (в основном мышей), экспрессирующих гены человека, в частности, белка предшественника амилоидного пептида (АРР), пресенилинов (PS1 и PS2), а также тау-белка. Все они в разной степени воспроизводят основные признаки БА и характеризуются накоплением амилоидного пептида в нервной ткани, а также когнитивным дефицитом. Несмотря на явные физиологические ограничения, использование трансгенных насекомых, в частности Drosophila, довольно часто является полезным для выяснения роли определенного класса молекул в развитии патологии или для тестирования эффектов новых лекарственных препаратов.

Использование трансгенных мышей с патологией метаболизма амилоидного пептида привело к углубленному пониманию процессов образования Aβ и роли растворимых Aβ олигомеров в патогенезе БА. Так, было выявлено, что у многих APP трансгенных мышей патологические и функциональные изменения происходят до образования амилоидных бляшек. В то время как у многих из этих трансгенных мышей образуются амилоидные бляшки и развиваются когнитивные нарушения, в ряде случаев у них не наблюдается другой признак БА, а именно — формирование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков. Для воспроизведения обоих признаков была создана так называемая тройная трансгенная модель мышей (3xTgAD), экспрессирующих гены APPsw (со шведской мутацией, приводящей к развитию ускоренной формы БА), PS1 (M146V) и тау-белка (P301L), которая до сих пор является наиболее часто используемой в исследованиях патологии БА. Помимо основных признаков БА (ускоренное образование Ар, наличие сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков) эти мыши демонстрируют другие патологические и поведенческие особенности, характерные для БА, а именно — глиоз, синаптические нарушения и ухудшение памяти. Помимо трансгенных линий мышей были также получены аналогичные линии трансгенных крыс, однако немногие из них характеризуются накоплением Aβ и/или нейрофибриллярных клубков. Недавно были получены трансгенные крысы (TgF344-AD), которые экспрессируют гены человеческого APP со шведской мутацией и PS1 (PS1AE9), приводя к развитию бляшек и к накоплению гиперфосфорилированного тау-белка, который является предшественником нейрофибриллярных клубков.

Для выяснения роли возрастного фактора в развитии спорадической формы БА была получена линия мышей с ускоренным старением. У этих животных к 6-месячному возрасту наблюдаются отложения Aβ и когнитивные нарушения.

Основным недостатком существующих моделей является их ограниченная применимость в исследованиях молекулярно-клеточных механизмов, действующих на ранней стадии патологии, когда когнитивный дефицит еще не сопровождается накоплением амилоидных бляшек и массовой гибелью нервных клеток и, скорее всего, связан с нарушением регуляции межнейронного взаимодействия. Более того, они моделируют, в основном, генетически обусловленные формы БА, в то время как большинство случаев этого заболевания имеет спорадическую форму. Также следует отметить, что к настоящему времени ни одна из стратегий лечения БА, основанная на амилоидной гипотезе развития этого заболевания, не прошла клинических испытаний и не может быть признана эффективной из-за недостатка исследований нормальной физиологической роли APP и образующегося из него продукта Aβ. Исследование механизмов когнитивного дефицита на ранних стадиях заболевания крайне важно как с точки зрения ранней диагностики, так и в плане разработки стратегий профилактики и терапии. В настоящее время большой интерес вызывает поиск и разработка адекватных зоотропных моделей молекулярно-клеточных механизмов мягкого когнитивного снижения (МКС английская принятая аббревиатура — MCI, ранняя стадия БА), основанных на создании экспериментально вызванной синап-топатии. В свете этого представляется актуальной попытка разработки подобной модели на основе естественных механизмов нарушения межнейронного взаимодействия, аналогичного наблюдаемому при МКС.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также