Источники исследования биомаркеров синдрома мягкого когнитивного снижения и болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Существующие в настоящее время данные клинических исследований и литературы свидетельствуют, что некоторые биохимические показатели спинномозговой жидкости (СМЖ) убедительно коррелируют с уровнем развития БА. К их числу относятся содержание Aβ1-42, и тау181, поскольку их комбинированный анализ приближает правильность диагностических критериев к 90%, что делает их незаменимыми дополнительными параметрами для постановки правильного диагноза. Тем не менее, эти показатели не всегда позволяют четко различать такие патологии, как БА и деменция с тельцами Леви (DLB), которая является вторым по частоте встречаемости нейродегенеративным заболеванием. Имеются данные, что повышенная иммунореактивность СМЖ к фактору роста нервов (NGF-like immunoreactivity) также коррелирует с развитием у пациентов БА. Несмотря на потенциальную значимость показателей СМЖ для диагностики, значительные ограничения их применимости на начальных этапах клинического тестирования или широкого скриннинга обусловлены инвазивностью люмбальной пункции. В плане применения маркеров СМЖ для дифференциальной диагности MKC и БА такие факторы, как отсутствие четкого клинического диагноза, недостаточность сроков наблюдения за пациентами с МКС, более низкая аккуратность проведения тестирования памяти в поликлиниках по сравнению со специализированными клиниками, а также вариабельность методических подходов, являются лимитирующими. Тем не менее, проведение более длительных и диагностически адекватных комплексных исследований с применением предлагаемых в настоящее время основных биомаркеров СМЖ может привести к созданию более надежных диагностических и прогностических тестов для оценки хода развития заболевания и его лечения.

По сравнению с процедурами томографии и любальной пункции забор крови для клинических исследований является наиболее приемлемым и менее дорогостоящим. Этим обусловлено наличие большого числа исследований, направленных на выявление биомаркеров MKC и БА в плазме крови, результаты которых предполагают, что ряд соединений плазмы могут иметь потенциальную диагностическую ценность, однако многие из них отражают лишь наличие вторичных патологических процессов (например воспаления), вызванных нейродегенерацией. Более того, наличие сопутствующих заболеваний у пациентов с деменцией является результатом того, что многие из исследованных параметров довольно трудно воспроизводимы. Этим объясняется тот факт, что до сих пор не предложен ни один надежный показатель анализа состояния плазмы крови для постановки диагноза MKC и установления риска его перехода в БА.

В качестве источника менее вариабельных маркеров в настоящее время рядом авторов предлагается использовать тромбоциты, которые, по мнению исследователей, отражают перестройки на клеточном уровне, сходные с нейрональными. Так, было показано, что метаболизм предшественника амилоидного пептида (APP) в тромбоцитах при БА изменяется так же, как и в нейронах, при этом ускоряются амилоидогенные процессы, приводящие к образованию и накоплению Aβ. Еще одним показателем метаболизма тромбоцитов, который ряд авторов связывает с центральными нарушениями при БА, является снижение в них содержания серотонина за счет недостатка его транспорта, однако эти данные не всегда являются воспроизводимыми. К числу других показателей нарушений в тромбоцитах, которые предположительно могут быть связаны с БА, относят уровень гиперфосфорилированного тау-белка, киназы гликоген-синтазы 3β, накопление NO и продуктов перекисного окисления, а также активности моноаминооксидазы и фосфолипазы A. Однако многие из них не являются специфическими характеристиками БА и корреляция их изменений при развитии MKC и БА еще нуждается в подтверждении.

К числу других тромбоцитарных маркеров развития БА можно отнести цитохром с-оксидазу (ЦО), активность которой в митохондриях клеток мозга при БА существенно снижена. Поскольку ген ЦО подвержен системной регуляции в организме человека, «дефект» ЦО также обнаруживается при БА и в тромбоцитах крови. К числу ферментов, связанных с патогенезом БА и представляющих интерес для клиницистов, также относятся глутаматдегидрогеназа (ГД) и глутаминсинтетаза (ГС), обеспечивающие баланс возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. В лаборатории нейрохимии НЦПЗ РАМН было обнаружено, что в мозге человека присутствуют как минимум два фермента (один из этих ферментов идентифицирован по аминокислотной последовательности как аналог глутаминсинтетазы — ГС, а второй назван белком, подобным ГС — ГСПБ). Эти ферменты обладают in vitro одинаковой способностью катализировать трансферазную реакцию, используемую в рутинных анализах для определения активности ГС — ключевого фермента глутамат/глутаминового цикла. Предположительно изменения количества ГСПБ как элемента системы метаболизма глутамата, нарушающегося задолго до проявления БА, носят системный характер и количество этого белка аномально повышено не только в мозге, но и в тромбоцитах периферической крови больных. При определении активности ЦО было показано, что тромбоцитарная активность этого фермента в группах пациентов с MKC и БА статистически достоверно снижена по сравнению с контролем. Более того, в тромбоцитах плазмы крови у пациентов этих групп содержание ГСПБ также было статистически достоверно изменено по сравнению с контролем, тогда как количество ГД было на границе достоверности. Это дает основание полагать, что данные биохимические параметры с определенной степенью достоверности могут быть прогностическими маркерами развития патологии.

Поскольку воспалительные процессы часто сопутствуют нейродегенеративным заболеваниям, поиск корреляции между изменением формулы крови и критериями, характеризующими степень развития MKC и БА, также представляет определенный интерес. Такого рода исследования свидетельствуют, что уровень моноцитов и нейтрофилов у пациентов с диагностированной БА независимо от пола и возраста существенно выше, чем в контрольной группе, в то время как уровень лимфоцитов и базофилов достоверно снижен. Повышенный уровень моноцитов и нейтрофилов свидетельствует о наличии хронического воспаления, которое может быть предпосылкой развития БА, в то время как снижение продукции лейкоцитов обуславливает недостаточную способность организма противостоять инфекциям. Низкий уровень базофилов в свою очередь указывает на их истощение в результате хронической аллергической реакции. Изучение продуктов, вырабатываемых лейкоцитами, в частности цитокин TNFα, а также моноцитами (IL-1 и IL-12), могут быть важными критериями для многофакторного прогнозирования риска развития БА. В дополнение к этим критериям недавно было показано, что уровень экспрессии трансмембранного гликопротеина CD33 (пектин, также известный как Siglec-3, принимающий участие в регуляции клеточного ответа) на поверхности моноцитов и макрофагов отражает предрасположенность к развитию БА и может служить в качестве маркера ранних изменений, приводящих к этому заболеванию.

Одним из источников биологического материала, удобных для сбора в поликлинических условиях и для поиска биомаркеров БА, является моча. Данные литературы свидетельствуют, что содержание ряда белков в моче пациентов с БА существенно изменено. Так, уровень содержания нейронального мембраносвязанного фосфорилированного белка (Neural Thread Protein, NTP) был существенно выше в моче пациентов с диагностированной БА по сравнению с контролем и другими нейродегенеративными заболеваниями, в частности болезнью Паркинсона. Более того, в моче также определяется широкий спектр коротких некодирующих микро-РНК, которые в настоящее время приобретают все более важную роль как в фундаментальных научных исследованиях, так и в диагностической практике, и уже есть исследования, свидетельствующие о наличии специфических изменений их состава при БА и MKC.

Еще одним объектом для поиска биомеркров являются клетки эпителия ротовой полости, которые в настоящее время широко используются для анализа ДНК в криминологии или при установлении отцовства. Сравнительно легкий способ забора этого материала, а также слюны пациентов может сделать их удобными объектами для скриннинга большого числа молекул и ферментов, в том числе для диагностики MKC и БА. Так, в проведенном недавно исследовании с помощью лазерной сканирующей цитометрии были показаны различия в соотношении разного типа клеток в ротовой полости, содержания в них ДНК и состава нейтральных липидов между пациентами с клинически установленными диагнозами MKC и БА по сравнению с соответствующими контролями по возрасту и полу.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также