Исследование сфинголипидов на моделях болезни Альцгеймера у животных

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Моделирование БА у животных проводится, как правило, на грызунах: мышах, крысах, морских свинках. Наиболее распространенной является методика получения мутантных животных, геном которых несет мутантные гены АРР, пресенилинов 1 и 2 и белка τ. Однако эти мутации не отражают полностью всех случаев болезни Альцгеймера. У мутантных мышей не наблюдается выраженной гибели нейронов. Кроме трансгенных мышей в последнее время появились трансгенные крысы, которые несут признаки болезни Альцгеймера.

Инъекционные модели основываются на введении животным нейротоксинов, вызывающих преимущественную гибель специфических популяций нейронов; также довольно популярны инъекционные модели, в которых используется интрацеребральное введение βA или его фрагментов, а также в некоторых случаях провоспалительных цитокинов, например, фактора некроза опухоли [ФНО-α].

Однако введение βA в мозг животным не приводит к образованию амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, но тем не менее данные модели позволяют моделировать когнитивные нарушения на ранних этапах БА. В инъекционных моделях используются преимущественно мыши и крысы.

Некоторыми авторами используется модель спорадической формы БА. Нейродегенерация альцгеймеровского типа инициируется удалением обонятельных луковиц (бульбэктомия, БЭ), которые тесно связаны с деятельностью лимбических структур, участвующих в процессах обучения и памяти. Наиболее адекватно этот тип модели осуществляется на морских свинках, у которых аминокислотная последовательность βA аналогична таковой у человека. Однако на этой модели показано, что на начальных стадиях развития патологии наблюдается стимуляция истинного нейрогенеза в мозге БЭ животных, что противоречит данным о снижении нейрогенеза в стареющем мозге человека и животных.

Примером исследования сфинголипидов на мутантных животных, модулирующих болезнь Альцгеймера, может служить работа, в которой определяли содержание церамидов, сфингомиелинов, сульфатидов и галактозилцерамидов в коре мозга APP[SL]PS1Ki мышей, экспрессирующей человеческий APP 751 со шведской и лондонской мутациями в комбинации с пресенилином-1. Было обнаружено значительное накопление церамидов в коре этих животных по сравнению с мышами дикого типа PS1Ki, в то время как другие сфинголипиды, кроме галактозилцерамида, не претерпевали заметных изменений.

Нами впервые было показано, что введение βA или ФНО-α в мозг крыс приводит к активации сфингомиелиназы и накоплению церамида. Этот процесс наиболее выражен в гиппокампе по сравнению с корой и мозжечком.

Хроническое повышение внутриклеточных церамидов может замедлять элонгацию аксонов и интернализацию фактора роста нервов. Церамиды в нервных клетках вовлечены в апоптотические программы. Эти сигнальные молекулы способны стимулировать как протеинкиназную, так и фосфатазную сигнальные системы. βA и церамид расположены в пределах одних и тех же рафтов, которые являются структурными элементами мембраны, и содержат в своем составе необходимые сигнальные системы для индукции апоптоза. В βA-индуцированном апоптозе принимает участие 75-рецептор ФНО-α и FAS-лиганд, которые представляют собой семейство клеточных рецепторов, использующих сфингомиелин-церамидный путь для проведения сигнала апоптоза.

Более того, βA и церамид вызывают митохондриальную дисфункцию и индуцируют окислительный стресс. He только увеличение церамида в результате гидролиза сфингомиелина происходит в ответ на стрессовые сигналы и апоптоз, но и наблюдается повышение его синтеза в этих условиях. Таким образом, результаты, полученные в модельных экспериментах, позволяют предположить, что церамид играет существенную роль в патогенезе БА, механизм его действия можно представить в виде последовательности событий, при которых βA прежде всего индуцирует окислительный стресс и гидролиз сфингомиелина до церамида, завершающегося апоптотической гибелью нейронов.

Высокое содержание ганглиозидов характерно в ткани мозга и их очень часто используют в качестве биомаркеров биохимических патологий нервной системы. Известно, что ганглиозиды участвуют в начальной стадии агрегации βА. Довольно подробно изучается метаболизм ганглиозидов на различных моделях БА с использованием трансгенных животных. В зависимости от вида модели наблюдается разнообразный ход изменений в содержании различных ганглиозидов в структурах мозга животных, что говорит об очень тонкой настройке механизма амилоидогенеза с участием ганглиозидов.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также