Использование экспериментального моделирования для создания доклинической диагностики нейродегенеративных заболеваний

Поскольку из-за невозможности доклинической диагностики НДЗ поиск периферических биомаркеров осуществляется у больных на ранней клинической стадии, исключительно важное значение приобретает экспериментальное моделирование НДЗ на доклинической стадии, причем в первую очередь на грызунах и обезьянах. Такие модели могут быть использованы для поиска периферических биомаркеров. Однако, учитывая то, что ни одна из экспериментальных моделей а priori не может полностью воспроизвести патогенез ни одного из заболеваний человека, далеко не все биомаркеры, обнаруженные на экспериментальных моделях доклинической стадии НДЗ, также окажутся присущи больным на доклинической стадии. В конечном итоге, значительная часть биомаркеров доклинической стадии НДЗ может оказаться в области пересечения двух множеств — биомаркеров, обнаруженных у больных на ранней клинической стадии НДЗ, и биомаркеров, обнаруженных у животных при моделировании доклинической стадии НДЗ.

Несмотря на то что до последнего времени были опубликованы сотни, если не тысячи работ по экспериментальному моделированию НДЗ, только в единичных исследованиях предпринимаются попытки их моделирования на доклинической стадии. При этом чаще всего используются нейротоксические модели терминальной клинической стадии НДЗ, воспроизводящие дегенерацию большинства специфических нейронов, или генетические модели, имитирующие повышенный синтез патологических белков, например альфа-синуклеина или бета-амилоида, но, как правило, не воспроизводящие избирательной гибели специфических нейронов и специфических нарушений поведения. В последнее время разрабатывается принципиально новый тип моделей НДЗ путем введения в определенные отделы мозга генно-инженерных конструкций, несущих мутантные гены человека. В качестве примера может служить введение лентивирусного вектора, несущего мутантный ген а-синуклеина человека, в ЧС обезьян.

Наиболее адекватная и детально охарактеризованная модель доклинической стадии БП в последнее время получена в рамках программы Президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине» на мышах с помощью 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП). Этот пронейротоксин после поступления в мозг превращается в глиальных клетках в 1-метил-4-фенилпиридин (МФП+) — специфический токсин ДА-ергических нейронов. Важнейшими особенностями такого рода модели, обусловливающими ее сходство с патогенезом БП у человека, является специфическая дегенерация нигростриатных ДА-ергических нейронов и системный характер патологического процесса. Использование различных схем введения МФТП позволило смоделировать на мышах доклиническую стадию, на которой дегенерация нигростриатных нейронов не достигает порога, при котором у человека и у животных появляются нарушения моторного поведения. Этот порог соответствует потере 45-60% тел ДА-ергических нейронов в ЧС, 65-75% аксонов ДА-ергических нейронов и ДА в стриатуме. Кроме того, создана и модель ранней клинической стадии, на которой у мышей под действием МФТП дегенерирует пороговое число нигростриатных ДА-ергических нейронов и возникает пороговый дефицит ДА в стриатуме.

В настоящее время на обеих моделях физиологами, молекулярными биологами, молекулярными генетиками, биохимиками и нейрофизиологами в рамках программы «Фундаментальные науки — медицине» проводятся многопрофильные исследования молекулярных механизмов патогенеза, а также осуществляется поиск биомаркеров упомянутых стадий паркинсонизма в виде изменения: немоторных функций мозга и внутренних органов, экспрессии генов и фенотипа нигростриатных нейронов и клеток крови, состава плазмы крови. В этом направлении уже получены важные результаты, показывающие поразительное сходство спектра биомаркеров, обнаруженных у больных на ранней клинической стадии БП и у мышей на экспериментальной модели этой стадии. Так, в обоих случаях были обнаружены сходные немоторные изменения в функционировании мозга в виде нарушения сна и возникновения функциональной недостаточности тубероинфундибулярной системы гипоталамуса, повышенной экспрессии в нейронах гена α-синуклеина.

Сходные изменения были обнаружены у больных на ранней клинической стадии БП и на модели доклинической стадии в симпатической нервной системе, которые проявляются в виде десимпатизации сердца, а также в однонаправленном изменении содержаний, моноаминов, их метаболитов и гормонов в плазме крови. Важно подчеркнуть, что лишь незначительная часть биомаркеров, характерных для ранней клинической стадии у больных и для ранней симптомной стадии у мышей, выявляется на экспериментальной модели доклинической стадии БП. Отсюда следует, что, скорее всего, лишь незначительная часть биомаркеров, выявленных у больных на ранней клинической стадии БП, также характерна и для больных на доклинической стадии.

Таким образом, параллельный поиск и сравнительный анализ биомаркеров у больных на ранней клинической стадии и на экспериментальных моделях доклинической и ранней клинической стадий БП позволяют идентифицировать спектр биомаркеров, который в значительной степени может быть присущ больным на доклинической стадии БП.