Иммунная система и компенсаторные реакции при болезни Альцгеймера, роль микро- и астроглии

Декабрь 7, 2015 / Комментарии 0

Известно, что больные БА характеризуются выраженным иммунодефицитом, который воспроизводится и на модели БА у ОБЭ животных. Однако на определенном этапе развития БА в сыворотке крови начинают определяться антитела к Аβ. Трактовка их образования неоднозначна. Первоначальное представление о патологической аутоиммунной реакции в настоящее время несколько изменилось, поскольку эти антитела появляются только на определенной фазе заболевания и никогда не наблюдаются на его терминальной стадии. Поэтому можно предположить компенсаторную функцию таких антител, поскольку через связывание с Aβ они будут способствовать снижению его концентрации в общем кровотоке и тем самым ускорять его выход из ткани мозга. Показано, что антитела к Aβ проникают в мозг и там через активацию микроглии либо через непосредственное связывание с фибриллярными и олигомерными формами Aβ активируют процесс их удаления из мозга. Однако для реализации такой компенсаторной реакции должно произойти серьезное изменение в проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), что и наблюдается у больных БА, поскольку сам Aβ вызывает нарушение целостности ГЭБ. Это имеет и отрицательные последствия, т.к. мозг становится более уязвимым ввиду нарушения его иммунопривилегированности.

Микроглия является иммунными клетками мозга, обеспечивающими первую линию защиты путем стимуляции выделения цитокинов при узнавании патоген-ассоциированного микробного паттерна. Цитокины в свою очередь активируют механизмы адаптивного иммунного ответа. Через фагоцитоз микроглия освобождает мозг от патогенов и зашлакованности. Отрицательным побочным эффектом активации микроглии является воспалительная реакция, которая может вызвать поражение ткани мозга, что и происходит при БА. Высказывается предположение о сниженной способности микроглии и макрофагов в мозге больных БА к фагоцитозу Аβ, что компенсаторно приводит к гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов для активации этой функции. Однако повышенная концентрация таких цитокинов вызывает хронический воспалительный процесс в мозге. Данный пример наглядно иллюстрирует возможность отрицательных последствий компенсаторной реакции.

Астроциты — одна из самых многочисленных групп глиальных клеток в ЦНС, однако их роль до сих пор остается не до конца выясненной. Эти клетки имеют достаточно крупные размеры и множество извитых отростков, переплетающихся вокруг нейронов и образующих специфические контакты-«ножки», прилегающие к капиллярам. Только в этих глиальных клетках обнаружены тонкие фибриллы, содержащие маркерный белок — глиальный кислый протеин-GFAP. В настоящее время уже не вызывает сомнения, что астроциты в мозге выполняют не только поддерживающую функцию. Они участвуют в ресинтезе глутамата и осуществляют контроль над его внеклеточной концентрацией. Известна их способность оказывать влияние на формирование синапсов на нейронах, а также контролировать их структурную и функциональную пластичность. Астроциты ответственны за поддержание ионного, нейротрансмиттерного и водного гомеостазов в экстра-целлюлярном пространстве мозга. Способность образовывать сети и отвечать на гуморальные стимулы позволяет им передавать информацию внутри синтициума на длинные дистанции, что обеспечивает формирование интегрального ответа на множество раздражителей. Показано, что они участвуют в транспорте веществ из крови к нейронам и, возможно, обратно в кровь. Осуществляя в норме функцию «домоправительницы» в мозге, астроглия меняет свою активность при ряде заболеваний. Одним из ранних нейропатологических проявлений при BA является скопление астроцитов в местах амилоидных депозитов, однако причина и значение этого явления не ясна. Недавно была обнаружена способность астроглии утилизировать Aβ и остатки дегенерирующих нейронов, а также предотвращать формирование зрелых бляшек. В опытах in vitro астроциты, помещенные на переживающие срезы мозга трансгенных животных, очищали их от амилоидных бляшек, а фрагменты Aβ определись внутри астроцитов. Астроглия участвует в деградации Aβ путем экспрессии и секреции матриксных металлопротеиназ вблизи амилоидных бляшек. Более того, даже среда, в которой культивировались астроциты, содержит определенное количество металлопротеиназ-2 и -9, что проявляется в ее способности расщеплять Aβ на различные фрагменты. На рис. 6 приведены результаты наших исследований состояния астроглии в мозге ОБЭ мышей на этапе латентной фазы протекания нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа.

р6

Мы обнаружили значительное увеличение числа контактов отростков астроглии с микрососудами мозга в новой коре и в гиппокампе. Иммуногистохимические исследования с антителами к концевому фрагменту Aβ выявили включение Aβ в астроциты, которые были идентифицированы с помощью антител к GFAP, что не наблюдалось на этапе манифестации развития патологии. Приведенные литературные и собственные данные свидетельствуют об утилизации Aβ астроглией. Однако в наших экспериментах нельзя исключать и возможность эндогенного синтеза этого пептида самими астроцитами. Активация фагоцитарной способности микро- и астроглии является компенсаторной реакцией на избыток генерации Aβ в мозге, которую в перспективе можно использовать для разработки нового подхода к лечению БА.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также