Гипотеза нейроиммуномодуляции при болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Представления, сложившиеся в рамках амилоидной и тау-гипотез, не могли объяснить весь фактический материал, накопленный в многочисленных исследованиях. Постепенно происходило формирование более широких представлений о патогенезе БА, в которых рассматривались все патологические составляющие заболевания, что, в свою очередь, позволило определить новые терапевтические мишени. При рассмотрении БА с позиции ее мультифакторной природы ряд исследователей придерживается мнения, что возникающая цепь сигналов о повреждении передается различным клеткам мозга (главным образом микроглии), которые, в свою очередь, запускают ответные реакции со стороны системы нейроиммуномодуляции. Предполагается, что такие патологические сигналы в конечном итоге могут приводить к самоагрегации тау-белка с образованием олигомеров и фибрилл.

Воспаление — это процесс, тесно связанный с развитием целого ряда нейродегенеративных расстройств, в том числе БА. Многие существующие гипотезы объясняют патогенез БА, но не дают ясности относительно ранних событий, которые инициировали метаболические и клеточные изменения, приведшие к нейродегенеративным процессам. В течение последних пяти лет появились дополнительные свидетельства в поддержку представлений о том, что нарушения в работе системы взаимодействия между глиальными клетками и нейронами играют важную роль в процессе нейрональной дегенерации. Нейроны и клетки глии совместно с кровеносными сосудами образуют интегрированную систему функционирования мозга. Изучение патологических изменений в сигнальных связях между нейронами и глией привело к появлению гипотезы нейроиммуномодуляции (рис. 4).

р4

Имеющиеся данные говорят о важной роли иммунной системы при старении мозга и развитии нейродегенеративных болезней, при этом взаимодействие между указанными системами определяет прогрессию патологического процесса. В данном контексте микроглия и резидентные макрофаги центральной нервной системы являются ключевым фактором в регулировании локальной окружающей среды клеток и определяют статус воспалительного процесса. Длительное активирование микроглии после острого повреждения и при хронических заболеваниях говорит в пользу того, что эти клетки имеют иммунную память о тканевом повреждении и дегенерации. Фенотип микроглии также изменяется при системных инфекциях или воспалении. Идея о том, что изменения в иммуномодуляции критичны для патогенеза БА, представляет собой наиболее интегративный взгляд на развитие патологии, а дальнейшие исследования позволят выявить роль воспалительного процесса при данном заболевании.

Исследования на культурах клеток микроглии и нейронов совместно с экспериментами на животных моделях, а также клинические данные подтверждают, что эндогенные повреждающие факторы, такие как Аβ-олигомеры, активные формы кислорода, перенасыщение железом, недостаток фолата, травмы головы, определенные виды липопротеинов низкой плотности и гомоцистеин, являются триггером для активации клеток микроглии. Провоспалительные цитокины играют двойственную роль и могут как усиливать нейродегенеративный процесс, так и оказывать нейропротекторное действие. Это равновесие смещается в сторону нейродегенерации под действием целого набора выявленных факторов риска, которые запускают врожденные системы передачи сигналов о повреждении, активируют микроглию и способствуют высвобождению провоспалительных цитокинов.

Развитие патологического процесса при БA сопровождается накоплением повреждений паренхимы мозга, которые предшествуют манифестации клинических симптомов. Считается, что нарушения в функционировании ткани инициируют систему сигналов о повреждении и запускают нейровоспалительный процесс. Такие сигналы через Тоll-подобные рецепторы, рецептор высокогликозилированных конечных продуктов (RAGE) или другие глиальные рецепторы активируют иммунную систему, что в свою очередь приводит к аномальному высвобождению цитокинов и запуску каскада нейродегенерации. Описанные события сопровождаются активацией NFkB с последующим высвобождением цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-1β. Сверхпродукция данных медиаторов может приводить к активации киназ GSK3P, cdk5, а также ингибированию фосфатаз, например PP1. В результате происходит накопление гиперфосфорилированной формы белка тау и его агрегация в нейротоксичные олигомерные формы. Агрегация тау-белка — это одно из конечных ключевых событий в патогенезе БA.

Данные, свидетельствующие о связи нейровоспалительных процессов и гиперфосфорилирования тау, были получены в исследованиях маркеров нейропатологии и на трансгенных мышиных моделях BA. Активированная микроглия обнаруживается post mortem в аутопсийном материале больных с различными тау-патиями, включая BA и ФТД. У трансгенных мышей линий 3xTg и rTg4510, моделирующих важные аспекты BA, введение липополисахаридов, вызывающих системное воспаление, усиливает гиперфосфорилирование тау. У мышей, моделирующих тау-патологию, активация микроглии предшествует формированию нейрофибриллярных клубков. К тому же, иммуносупрессия с помощью FK506 у молодых мышей линии P301S ослабляет развитие тау-патологии и увеличивает среднею продолжительность жизни модельных животных. Таким образом, можно сделать заключение, что нейровоспалительная реакция связана с нарушениями в функционировании тау белка. В то же время, было показано, что введение липополисахарида не влияет на развитие церебрального амилоидоза у модельных мышей, а по данным некоторых авторов, в используемых ими экспериментальных системах даже способствует снижению количества амилоидных отложений. На крысиной модели тау-патии, где причиной развития нейродегенеративного процесса служит укороченная форма тау-белка человека, показана индукция воспалительного ответа, проявляющегося в повышении экспрессии «молекул иммунитета» (CD11а,b, CD18, CD4, CD45, CD48), морфологической активации клеток микроглии и инфильтрации лейкоцитов.

С другой стороны, медиаторы воспаления, такие как интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6) и оксид азота, высвобождающиеся из астроцитов, могут усиливать фосфорилирование тау и формирование нейрофибриллярных клубков (NFTs) in vitro. B ряде работ показано, что избыточное фосфорилирование тау, вызванное высвобождением интерлейкинов, вероятно, опосредовано через сигнальные пути р38-МАРК и CDK5/p35. Кроме того, активация микроглии и воздействие микроглиального провоспалительного цитокина TNFα стимулирует образование активных форм кислорода, что в свою очередь индуцирует накопление склонного к агрегации тау в нейритах.

Было обнаружено, что рецептор к фракталкину (CX3CR1), принимающий участие в коммуникации между клетками микроглии и нейронами, играет ключевую роль в развитии когнитивных нарушений при БА. У трансгенных мышей с мутантным геном белка тау человека и нокаутных по гену Cx3cr1, наблюдается усиление тау-патологии, которое коррелирует с повышенным уровнем активности р38-МАРК. Эксперименты in vitro показывают, что активация микроглии повышает уровень активной р38-МАРК и усиливает гиперфосфорилирование тау в нейронах, и эти эффекты могут быть заблокированы антагонистами рецептора к IL-1 и специфическими ингибиторами р38-МАРК. Эти данные указывают на то, что CX3CR1 и IL-1/p38-MAPK-пути могут служить новой терапевтической мишенью для разработки терапии тау-патий. Интересным представляется тот факт, что недостаточность CX3CR1 способна ослаблять Аβ-патологию, препятствуя гибели нейронов кортикального слоя II в мозгу 3хТg-мышей. Исследования на моделях церебрального амилоидоза без тау-патологии показали, что блокировка сигнального пути CX3CL1-CX3CR1 (лиганд-рецептор) действительно снижает накопление Аβ, оказывая влияние на микроглиальный фагоцитоз внеклеточных Аβ-агрегатов. Таким образом, недостаточность CX3CR1 оказывает разнонаправленное действие на две основных патологических составляющих БА: формирование внеклеточных амилоидных отложений и образование внутриклеточных агрегатов тау-белка. В данных работах не была проведена оценка функционального состояния животных, в то время как в работе С. Чо с сотрудниками на модели hAPP-J20 было показано, что при удалении CX3CR1 вместе с уменьшением количества амилоидных отложений наблюдается нарушение когнитивной функции, что выявляется при анализе памяти в тестах «пассивное избегание» и «распознавание нового объекта».

Еще одним подтверждением гипотезы нейроиммуномодуляции являются эпидемиологические данные, показывающие, что у пациентов, хронически принимающих нестероидные противовоспалительные средства, снижен риск БА и наблюдается значительно менее выраженная манифестация БА. Таким образом, ослабление воспалительного процесса в мозге способствует замедлению развития заболевания. Однако проведенные клинические испытания основных нестероидных противовоспалительных средств не показали выраженного эффекта при лечении БА. Генетические и эпидемиологические исследования показали, что повышенная выработка TNFa является фактором риска для БА. У пациентов с БА обнаруживается избыток TNFa в цереброспинальной жидкости, а положительный эффект ингибитора TNFα — препарата этанерцепта — указывает на обратимый характер TNFα-зависимого патофизиологического механизма БА и схожих заболеваний.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также