Генетический анализ болезни Паркинсона как ключ к этиопатогенезу заболевания

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Достигнутый за последние годы значительный прогресс в изучении генетических факторов, лежащих в основе как моногенных, так и спорадических форм БП, позволил значительно расширить наши представления об этиопатогенезе заболевания. На рис. 1 схематически представлена роль девяти ключевых генов (см. табл. 1) в патогенезе БП. Так α-синуклеин способствует экзоцитозу и может играть определенную роль в стабилизации образующихся эндосом в пресинаптических аксонах. LRRK2 регулирует фосфорилирование эндофилина А, который принимает участие в освобождении покрытых клатрином эндосомных везикул в постсинаптическом нейроне, а также в регуляции аутофагии, фосфорилировании МАРТ и стабилизации микротрубочек. VPS35 является неотъемлемой частью комплекса, обеспечивающего распознавание трансмембранных рецепторов и их обратный транспорт от эндосом к аппарату Гольджи или к мембране. VPS35 обеспечивает везикулярный транспорт между митохондрией и пероксисосмой. GBA является лизосомальной гидролазой. Кроме того, GBA необходима для комплекса, обеспечивающего обратный транспорт. Паркин, PINK1 и DJ-1 вовлечены в митохондриальный биогенез и индукцию аутофагии. АТР13А2 принимает участие в лизосомальной аутофагии. МАРТ принимает участие в аксональном транспорте.

Таким образом, анализ всех возможных функций ключевых генов патогенеза БП, представленных в табл. 1 и рис. 1, позволяет предположить, что наряду с нарушением процессов нормального функционирования митохондрий и процессов протеолиза важную роль в патогенезе БП может играть нарушение процессов везикулярного синаптического транспорта и нормального функционирования синапса.

р1 р2

С другой стороны, анализ всех известных генетических вариантов в девяти ключевых генах БП позволяет разделить их на три основные группы, представленные на рис. 2. К первой группе относятся очень редкие варианты с очень высоким риском развития БП — фактически это мутации, приводящие к развитию семейных форм заболевания. Ко второй группе относятся мутации в гене GВA, которые встречаются намного чаще, чем мутации в генах семейных форм, но имеют более низкий риск развития БП. В третью группу входят генетические варианты в трех генах SNCA, LRRК2, МАРТ, которые имеют высокую аллельную частоту, но очень низкий риск развития заболевания.

В заключение хотелось бы отметить, что, несмотря на очевидный прогресс, достигнутый в изучении молекулярно-генетических факторов и механизмов патогенеза БП, еще остается целый ряд нерешенных и очень важных вопросов, связанных развитием нейродегенеративных процессов при БП. Так, до сих пор остается неизвестным, где начинаются процессы нейродегенерации — в соме нейрона или на его периферии, а также — какие именно процессы запускают развитие патологии. Кроме того, все выявленные на сегодняшний день мутации в генах моногенных форм БП описывают не более 50% все известных семей с аутосомно-рецессивной формой БП и только около 20% семей с аутосомно-доминантной формой БП.

Следовательно, выявлены далеко не все гены и описаны не все мутации, которые могут быть вовлечены в патогенез БП, и работы по их поиску необходимо продолжать. При этом необходимо использовать самые современные и высокопроизводительные технологии (полногеномный, полноэкзомный и полнотранскриптомный анализ), а также проводить параллельное изучение различных моделей заболевания и всех доступных тканей (в первую очередь лейкоцитов) больных БП, находящихся на разных стадиях заболевания. И только такой комплексный поход позволит сформировать полную картину этиопатогенеза БП и ответить на все вопросы, поставленные выше.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также