Этиология и патогенез нейродегенеративных заболеваний

Декабрь 1, 2015 / Комментарии 0

Вопрос об этиологии НДЗ до сих пор остается нерешенным, хотя считается, что к факторам риска относятся генетическая предрасположенность, обусловленная мутациями генов белков, играющих важную роль в нормальном функционировании нейронов. Это может приводить к нарушению их метаболизма, например, в результате увеличения синтеза, нарушения ферментативной деградации, изменения конформации, а в конечном счете — к накоплению и агрегации растворимых олигомерных фибриллярных комплексов, оказывающих токсическое влияние на нейроны. При этом мутации в генах α-синуклеина, паркина и убиквитин карбоксил-терминальной гидролазы при определенных условиях могут приводить к развитию БП, а мутации в генах предшественника амилоидного пептида, пресенилинов 1 и 2, аполипопротеина Е и тау-белка — к развитию БА. Важно подчеркнуть, что подавляющее большинство НДЗ являются полигенными. В последние годы показано, что патологические белки, образующиеся в нейронах при НДЗ, в первую очередь агрегированные альфа-синуклеин и тау-белок, могут секретироваться одними нейронами и захватываться в другие. Это приводит к распространению нейродегенеративного процесса по мозгу прионоподобным способом.

Патогенез НДЗ характеризуется рядом принципиально важных особенностей. Во-первых, они развиваются в течение длительного времени (до тридцати лет) без проявления драматических симптомов, характерных для каждого конкретного заболевания, т.е. на доклинической (асимптомной или досимптомной) стадии. Во-вторых, характерные для НДЗ симптомы появляются только при определенной «пороговой» потере специфических нейронов, обычно после гибели большей части нейронов. При этом заболевание переходит в клиническую стадию. Пока точные пороговые значения определены только для БП — потеря 50-60% тел ДА-ергических нейронов в черной субстанции (ЧС), 70-80% их аксонов и ДА в стриатуме. В третьих, нейро-дегенеративный процесс не ограничивается областями мозга, деградация которых приводит к специфическим драматическим последствиям, например к нарушению двигательной функции при БП, памяти и социальной адаптации при БА. Так, при БП, наряду с нигростриатными ДА-ергическими нейронами, участвующими в регуляции двигательной функции, возникает функциональная недостаточность и ДА-ергических нейронов в других отделах мозга, в частности в тубероинфундибулярной системе гипоталамуса — центре нейроэндокринных регуляций. Дегенерации также подвержены нейроны, вырабатывающие и другие классические нейротрансмиттеры — норадренергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и серотонинергические нейроны в ядре шва. Четвертой особенностью патогенеза НДЗ является то, что гибель нейронов начинается за пределами отделов мозга, ответственных за регуляцию функций, нарушение которых приводит к драматическим последствиям. При этом обнаружен определенный временной градиент распространения нейродегенеративного процесса по мозгу. Так, при БП он начинается одновременно в ростральном и каудальном отделах мозга — соответственно в обонятельных луковицах и в дорсальном моторном ядре вагуса. Далее этот патологический процесс распространяется последовательно на переднее обонятельное ядро, латеральный промежуточный столб спинного мозга, голубое пятно, и только после этого погибают ДА-ергические нейроны нигростриатной системы, ответственные за регуляцию двигательной функции. При этом процесс гибели нейронов мозга не останавливается — он продолжает распространяться на базальные отделы переднего мозга (гипоталамус и др.), неокортекс, особенно лимбическую кору и мультимодальную ассоциативную кору лобной и височной долей. Пятой особенностью патогенеза НДЗ является то, что нейродегенеративный процесс не ограничивается мозгом, а распространяется на периферическую нервную систему. Так, при БП погибают нейроны, иннервирующие сердце, желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и ряд других внутренних органов. И наконец, к шестой особенности патогенеза НДЗ следует отнести появление клинических признаков-предвестников НДЗ на доклинической стадии, т.е. до того как появляются симптомы, характерные для данного НДЗ. Появление этих предвестников является следствием нейродегенеративного процесса в центральной и периферической нервной системе, предшествующего гибели нейронов в тех отделах мозга, которые являются ключевым звеном патогенеза НДЗ, например, нигростриатных ДА-ергических нейронов при БП и холинергических нейронов гиппокампа при БА.

В основе патогенеза НДЗ лежат два сопряженных процесса — прогрессирующая гибель нейронов и компенсация их функциональной недостаточности. Нейродегенеративный процесс в мозге запускается эндогенными токсическими факторами, причем одни из них неспецифичны, т.е. оказывают токсическое влияние на многие популяции нейронов, а другие — специфичны, т.к. обладают высоким сродством к строго определенным популяциям нейронов. Предполагается, что дегенерация нейронов под влиянием эндогенных нейротоксинов при НДЗ начинается с деградации синаптических терминалей и нарушения межнейрональной сигнализации — нейротрансмиссии. За этим следует деградация постсинаптических структур — шипиков, и ретроградная деградация аксонов, которая заканчивается деградацией тел нейронов.

К основным неспецифическим нейротоксинам относятся растворимые агрегированные олигомерные фибриллярные белки, в первую очередь альфа-синуклеин при БП и бетта-амилоид при БА. Существенную роль в дегенерации нейронов при БП и БА играет также тау-белок в олигомерной форме. Специфичные эндогенные нейротоксические факторы выделены пока только при БП. К ним относится N-метил(К)салсолинол, образующийся с помощью фермента N-метилтрансферазы из (R)caлсолинолa, а тот, в свою очередь, образуется из ДА и ацетальдегида. Обладая структурным сходством с ДА, N-метил(R)салсолинол захватывается в ДА-ергические нейроны с помощью мембранного переносчика ДА, вызывая разобщение окислительного фосфорилирования и оксидативный стресс, что и приводит к гибели нейронов. Косвенным доказательством участия этого токсина в дегенерации нигростриатных ДА-ергических нейронов является его высокое содержание в ликворе и в нигростриатной системе у пациентов при БП.

Нейродегенерация сопровождается и усиливается локальным воспалительным процессом в мозге, в который вовлечены глиальные клетки — микроглия и астроглия. Однако пока остается невыясненным, развивается ли воспалительный процесс в ответ на гибель нейронов или сам воспалительный процесс провоцирует гибель нейронов. Скорее всего, происходит и то, и другое.

При НДЗ в ответ на начавшуюся нейродегенерацию включаются новые или активируются постоянно функционирующие механизмы пластичности мозга, направленные в первую очередь на компенсацию функциональной недостаточности погибших нейронов. Именно включение этих механизмов обусловливает длительное развитие НДЗ без проявлений специфических симптомов, т.е. на доклинической стадии. Так, при БП, несмотря на прогрессирующую дегенерацию ДА-ергических нейронов, еще долгое время сохраняется нормальный дофаминовый ингибиторный контроль холинергических нейронов и гамма-аминомасляная кислота-продуцирующих нейронов в стриатуме, опосредованный постсинаптическими Д2 рецепторами. Это обеспечивается включением двух последовательных, пока еще в определенной степени гипотетических каскадов компенсаторных процессов. Первый каскад в течение некоторого времени приводит к поддержанию межклеточной концентрации ДА в стриатуме на уровне нормы за счет: (а) увеличения синтеза и выделения ДА в сохранившихся нейронах, (б) снижения экспрессии мембранного переносчика ДА и обратного захвата ДА, (в) снижения активности ферментов деградации. Кроме того, нами был открыт еще один механизм нейропластичности — совместный синтез ДА недофаминергическими нейронами, экспрессирующими по одному из ферментов синтеза этого нейротрансмиттера — тирозингидроксилазу или декарбоксилазу ароматических L-аминокислот. В этом случае L-тирозин в нейронах, содержащих только тирозингидроксилазу, превращается в L-диоксифенилаланин (L-ДОФА), который выделяется в межклеточную среду и захватывается с помощью мембранного переносчика крупных нейтральных L-аминокислот в нейроны, содержащие только декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, где и синтезируется ДА.

По мере дегенерации ДА-ергических нейронов наступает момент, когда, несмотря на компенсаторные процессы первого каскада, концентрация ДА в межклеточной среде снижается до уровня, при котором он уже не в состоянии оказывать физиологическое влияние на нейроны-мишени. В этом случае включается второй каскад компенсаторных процессов — повышается чувствительность нейронов-мишеней стриатума к ДА за счет увеличения экспрессии Д2 рецепторов («up regulation»). При этом нейроны продолжают адекватно реагировать на нейротрансмиттер, несмотря на его относительно низкую концентрацию.

Наряду с описанными специфическими компенсаторными процессами, направленными на поддержание нейротрансмиссии на уровне нормы, существуют и неспецифические компенсаторные процессы. К первому типу относится усиление секреции эндогенных нейропептидов — ростовых или нейротрофических факторов, действие которых направлено на предотвращение гибели нейронов и на стимуляцию репаративных процессов, в частности — разрастание аксональных отростков сохранившихся нейронов и увеличение числа синаптических контактов.

Ко второму типу компенсаторных процессов относится активация эндогенных антиоксидантных систем. Их действие направлено на предотвращение или минимизацию оксидативного стресса — конечной причины гибели любой клетки, включая нейроны. К третьему типу относится захват из межклеточного пространства в глиальные клетки — микроглию и астроглию и ферментативное разрушение агрегированных патологических белков.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также