Этиология и патогенез болезни Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Описано несколько генетически гетерогенных форм БA, которые составляют небольшую часть (5-7%) от спорадических форм БA. Некоторые специалисты считают, что спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с БA, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, а патогенная экспрессия генетической аномалии находится под влиянием других генов. Однако роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических форм поздней БA (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока не установлена. Показано, что некоторые мутации в гене белка предшественника Аβ-пептида (АРР) ответственны за увеличение продукции Аβ-пептида, из которого формируются амилоидные (сенильные) бляшки, которые представляют собой один из главных нейроморфологических феноменов заболевания. В 1991 г. была предложена «амилоидная гипотеза», согласно которой базовой причиной заболеваний являются отложения Аβ-пептида в виде агрегированных скоплений (фибрилл и бляшек) в экстрацеллюлярных пространствах коры головного мозга, которые обладают нейротоксическими свойствами и вызывают развитие дегенеративных изменений в ближайших (окружающих) нейронах. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве главной причины нейрональной дисфункции и гибели нейронов. Сравнительное морфометрическое исследование биопсийного и аутопсийного материала показало, что развитие (тяжесть) деменции альцгеймеровского типа, отражающее прогрессирование заболевания, мало коррелирует с количеством амилоидных бляшек и фибрилл и в основном коррелирует с плотностью нейрофибриллярных волокон и клубков, а также с утратой синапсов.

Одна из гипотез возникновения БA базируется на интрацеребральном отложении патогенных нано-Аβ, что характерно, однако, далеко не для всех случаев BA. Для дифференциации молекул Aβ с физиологической конформацией (фАР) от молекул-частиц Aβ с модифицированной конформацией введена абривиатура «нано-Аβ» для отличия этих двух продуктов β-процессинга АРР. Интрацеребральное отложение патологического нано-Аβ, помимо BA, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом фамильной формы и нормальном старении. FlaHO-Aβ является нерастворимым фрагментом большого трансмембранного гликопротеина, или APP Механизм отложения нано-Аβ в настоящее время неизвестен. Согласно одной из предлагаемых гипотез, это обусловлено точечной генной мутацией, в результате которой образуется патологический Aβ. Некоторые авторы придают важное значение возникающим при БA факторам, приводящим к переходу растворимого Aβ в нерастворимый нано-Аβ. К ним, в частности, относятся сдвиг pH межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. Показано также, что при БA имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции Аβ. По нашему мнению, данные факты можно трактовать с точностью до наоборот. В некоторых публикациях, посвященных патоморфологии БA, приводятся противоположные результаты, подтверждающие нашу точку зрения. Хорошо известно, что фибриллярный амилоид откладывается на стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде так называемых «сенильных бляшек». Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен, — активация Aβ кальциевых нейрональных каналов (с возрастанием содержания внутриклеточного кальция) и развитие свободнорадикального окисления нейрональных мембран. Другие авторы предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БA — результат экспрессии генов-индукторов апоптоза за счет воздействия APP и фАβ, что вполне согласуется с активацией NMDA-рецепторов с последующим увеличенным входом Ca2+ в клетку и развитием свободнорадикального окисления. Предложена гипотеза о возможности прямого токсического действия Aβ на глиальные структуры. Авторы убедительно показали, что при БA макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия фАβ. Данная гипотеза подтверждена другими исследователями. Авторы считают, что результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. В других исследованиях приведены результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БA de novo синтезировать фАβ, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса. Однако авторы не уточняют, каким образом осуществляется этот синтез фАβ. Другим характерным морфологическим признаком БA являются интранейрональные нейрофибриллярные сплетения (ИНФС), состоящие в основном из гиперфосфорилированного тау-белка (TB). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БA; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто-темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.). Некоторые исследователи в настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость TБ и считают, что скорее всего нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга. Однако большинство исследователей считают, что гиперфосфорилирование TБ вызывает транспортный коллапс в нейроне и последующую гибель нейрона.

Анализ возможных причин заболевания БA, предложенных разными авторами на протяжении наиболее активного периода исследований в этой области, позволяет выделить три основные конкурирующие гипотезы. На начальных этапах исследований господствовала «холинергическая гипотеза», согласно которой БA вызывается снижением синтеза нейромедиатора ацетилхолина. На этой гипотезе основано большинство существующих методов терапии, которые имеют невысокую эффективность. В 1991—1995 гг. была предложена «амилоидная гипотеза», основанная в основном на генетических исследованиях, согласно которой базовой причиной заболевания являются отложения Аβ-пептида. В более поздних исследованиях различные авторы не обнаружили достоверной корреляции накопления бляшек с потерей нейронов. На этом фоне была сформирована тау-гипотеза, согласно которой каскад метаболических нарушений запускается гиперфосфорилированием TБ и образованием из него нитей, которые начинают объединяться между собой, образуя нейрофибриллярные конгломераты в нервных клетках. Это вызывает дезинтеграцию микротрубочек и блокирует транспорт метаболитов практически всех метаболических систем в нейронах. Вовлечение в патологический процесс нейрональных отростков с их синапсами приводит к нейротрансмиттерному дефициту. Все эти события приводят к транспортному коллапсу, амилоидозу нейрона и его гибели.

Клинические исследования БA показали, что основу патоморфологической картины BA составляют церебральный амилоидоз интра- и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения и гибель нейронов. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга, начиная с медиобазальных отделов лобных долей (т.н. «анторинальная кора»), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга. Затем эти морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является достоверное снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокампа. Авторы считают, что такое распространение патологического процесса может быть объяснено высоким уровнем энергетических процессов в указанных областях головного мозга.

Таким образом, разные исследователи характеризуют БA двумя, на первый взгляд абсолютно не связанными друг с другом, явлениями, протекающими независимо друг от друга: во-первых, в межнейрональном пространстве на поверхности капилляров, в районе синапсов откладываются амилоидные сенильные бляшки и фибриллярные структуры, которые, в конечном итоге, приводят к гибели нейрона; во-вторых, в нейронах накапливаются нейрофибриллярные структуры-клубки и парные фибриллы гиперфосфорилированного TБ, также способствующие гибели нейрона. Достаточно хорошо изучено, какую роль в патогенезе болезни играет каждый из этих процессов в отдельности, однако отсутствуют убедительные описания причинно-следственной связи между поражаемыми клеточными системами и гибелью нейронов. Нейрофибриллярные клубки и сенильные амилоидные бляшки возникают, казалось бы, независимо друг от друга и систем в целом. He совсем ясно, что является пусковым звеном указанных патогенетических процессов.

Всестороннее исследование данного феномена позволяет сделать вывод о том, что между возникновением клубков и бляшек (то есть между гиперфосфориллированием TБ и образованием нано-Аβ) должна быть тесная взаимосвязь. Теоретические исследования и сравнительный анализ многочисленных экспериментальных результатов свидетельствуют, что краеугольным фактором начального процесса патологии амилоидоза нейронов и ранней стадии БA являются особенности белкового синтеза в нейронах, запрограммированные в процессе эволюции центральной нервной системы, и образование порочного круга обоюдной стимуляции — индуцированное Аβ-увеличение интенсивности синтеза АРР, которое влечет увеличение концентрации молекул Аβ.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также