Десимпатизация сердца на моделях поздней клинической стадии болезни Паркинсона

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Системный характер БП проявляется не только в морфо-функциональных изменениях в центральной нервной системе, но и в периферической нервной системе, обеспечивающей регуляцию внутренних органов. В частности, при БП наблюдаются изменения в работе и иннервации сердца — нарушен как симпатический, так и парасимпатический контроль сердечно-сосудистой системы. Деградация периферической нервной системы при БП вызвана множеством патогенетических факторов, включая перестройку биоэнергетики митохондрий, кальциевого гомеостаза, образование токсичных форм катехолальдегидов, накопление агрегатов α-синуклеина (телец Леви) и нейровоспаление. В периферических катехоламинергических нейронах уже в начале патогенетического процесса наблюдается α-синуклеинопатия, что приводит к гибели нейронов. Синдром десимпатизации сердца при БП показан с помощью неинвазивной нейровизуализации и иммуногистохимически по наличию в миокарде маркера симпатических нервов — тирозингидроксилазы.

Ключевым вопросом при БП являются сроки наступления норадренергической денервации сердца, причем особенно важно выявить периферические биомаркеры доклинической стадии БП. Однако этот подход практически невозможно реализовать, исследуя пациентов с БП, т.к. они при постановке диагноза уже находятся на клинической стадии заболевания. Помочь в поиске периферических биомаркеров на досимптомной стадии паркинсонизма могут экспериментальные модели.

Для экспериментального исследования изменений в периферических органах и крови используют различные модели (генетические и нейротоксические), среди которых наиболее приближенную картину к реальным патологическим процессам, наблюдаемым у пациентов, воспроизводит МФТП-индуцированная модель. До сих пор все результаты по периферическим биомаркерам получены на моделях клинической стадии паркинсонизма.

В данном обзоре рассматриваются периферические биомаркеры паркинсонизма на нейротоксических и генетических моделях. Особый акцент сделан на выявлении биомаркеров досимптомного паркинсонизма, а также на поиске триггеров перехода от досимптомной к ранней симптомной стадии паркинсонизма.

Генетические модели. Хорошо известно, что у пациентов при БП наблюдаются мутации генов, таких как LRRK2: R1441G, T2356I и G2019S, α-синуклеина. При этом выявлена гибель норадренергических нейронов, иннервирующих сердце. При моделировании БП у генно-модифицированных мышей с повышенной экспрессией гена α-синуклеина выявлено накопление этого белка в желудочках и предсердиях, а также в норадренергических нейронах, иннервирующих сердце, и выявлен градиент симпатической денервации сердца и сосудов в направлении от аксонов к телам постганглионарных нейронов паравертебральных ганглиев. У этих животных отмечены изменения функциональной активности сердца — увеличение вариабельности сердечного ритма, нарушение барорефлекса, отсутствие тахикардии в ответ на введение атропина, что свидетельствует о нарушении и парасимпатической регуляции. Приведенные данные указывают на то, что у данных мышей нарушается как симпатическая, так и парасимпатическая регуляция сердца.

Нейротоксические модели. Весьма обнадеживающие данные в отношении нарушения функций сердца были получены при моделировании БП у мышей с помощью МФТП. Показано, что на этих моделях воспроизводится норадренергическая денервация сердца со всеми вытекающими отсюда функциональными последствиями. Предполагается, что существует 3 механизма действия МФП+ на норадренергические нейроны — путем: 1) связывания с везикулярным переносчиком моноаминов, который переносит МФП+в синаптические везикулы; 2) накопления внутри митохондрий; 3) накопления в цитозоле, где он взаимодействует с ферментами ксантин-оксидазой и альдегид-дегидрогеназой. Захват МФП+ в везикулы, очевидно, защищает нейроны от дегенерации, предотвращая его действие на митохондрии. Важность везикулярного захвата следует из наблюдения, согласно которому нейроны в ЧС под действием МФП+ у мышей, которые гетерогенны по содержанию везикулярного переносчика моноаминов (со сниженным количеством переносчика), в большей степени подвержены нейродегенерации, чем нейроны у мышей дикого типа.

Следует отметить, что МФП+ оказывает влияние не только на нервные, но и на мышечные клетки, в частности кардиомиоциты, на мембране которых также содержатся переносчики ДА, норадреналина и серотонина. В связи с тем, что сердце обладает высокой метаболической активностью и ограниченными возможностями для регенерации, оно очень чувствительно к оксидативному стрессу и гипоксии. Под воздействием активных форм кислорода в сердце компенсаторно происходит гипертрофический рост, который включает увеличение размеров кардиомиоцитов и нарушение их структуры. При этом изменение энергетического метаболизма и генерация активных форм кислорода достигают пика в течение нескольких часов после введения МФТП, тогда как нейроны погибают в течение нескольких дней.

МФТП вызывает симпатическую денервацию сердца не только у мышей, но и у крыс и обезьян. Дозы и схемы введения токсина варьируют. После однократного введения мышам МФТП в дозе 32 мг/кг концентрация норадреналина значительно снизилась в сердце спустя 24-48 часов, но вернулась к нормальному уровню в течение 4-7 дней. При ежедневном введении крысам МФТП или МФП+ в дозе 20 мг/кг в течение 5 дней получили снижение концентрации норадреналина в сердце на 93,5-100% по сравнению с контрольной группой, а через 10 дней после последней инъекции МФТП/МФП+ уровень норадреналина в сердце частично восстановился и снижение составило только 40%. Иммуногистохимический анализ через 1 неделю после двукратного введения мышам МФТП в дозе 30 мг/кг показал хорошо сохранившуюся норадренергическую иннервацию сердца, хотя методом ВЭЖХ выявлено снижение в сердце содержания норадреналина и ДА. У обезьян системное введение МФТП вызывало уменьшение иннервации сердца, а также снижение уровня катехоламинов в крови. Интересно отметить, что действие МФТП на катехоламинергические нейроны, иннервирующие сердце и кишечник, различается. Наряду с органическими обнаружены только метаболические периферические эффекты МФТП — он не вызывает деградацию хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, хотя вызывает изменение синтеза катехоламинов в этих клетках.

Диапазон применяемых доз МФТП при моделировании паркинсонизма весьма широк — в суммарной дозировке от 8 мг/кг до 300 мг/кг. Существуют единичные исследования влияния МФТП на функции сердца. Тем не менее, при моделировании симптомной стадии паркинсонизма на мышах путем двукратного введения МФТП в дозе 30 мг/кг в течение 24 часов было показано, что нарушается работа кардиомиоцитов: на 15% снижена амплитуда сокращения, на 147% увеличен период расслабления, на 21% увеличена скорость расслабления, максимальная внутриклеточная концентрация кальция и загрузка кальция в саркоплазматический ретикулум снижены соответственно на 55% и 38%. В другом исследовании мышам линии C57/BL6 вводили МФТП по 25 мг/кг в течение 10 дней, суммарно 250 мг/кг, и показали, что эта дозировка нейротоксина не влияет на массу миокарда левого желудочка, частоту сердечных сокращений, длительность интервала R-R и сегмента ST электрокардиограммы. Механизмы влияния МФТП на морфо-функциональные характеристики сердца на различных стадиях паркинсонизма до сих пор не изучены. Особый интерес эти исследования представляют на моделях доклинической стадии БП.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также