Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0 |
Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте встречаемости после болезни Альцгеймера прогрессирующее нейродегенеративное заболевание человека. Частота встречаемости БП среди лиц старше 60 лет составляет 1—2%. Симтомокомплекс заболевания (тремор, ригидность и брадикинезия) обусловлен гибелью дофа-минэргических нейронов черной субстанции мозга человека. Постановка диагноза производится на основании развития симптомов заболевания, которые проявляются при гибели 80% дофаминергических нейронов черной субстанции. Исследования последних лет показали, что дисфункция синапсов проявляется во многих моделях БП на животных и может быть ключевым фактором в развитии БП. Хотя большинство случаев БП являются спорадическими, сегодня известно пять генов, мутации в которых приводят к развитию БП, α-синуклеин (SNCA), паркин (PARK2), DJ-1, PINK1 и обогащенная лейциновыми повторами киназа 2 (LRRK2). Как правило, продукты этих генов связаны с синаптическими функциями.
Альфа-синуклеин (SNCA) является ключевым компонентом патологических процессов нейродегенерации при БП. Хотя его физиологические функции в норме на сегодняшний день изучены недостаточно, многочисленные наблюдения предполагают, что основная функция этого белка заключается в регуляции содержания дофамина в нейронах и поддержании структурной целостности синапсов.
Мутации в гене SNCA А53Т, А30Р, Е46К, а также дупликация и трипликация гена вызывают аутосомно-доминантную форму БП. При этом мутации и мультипликации гена SNCA, определяющие нарушение структуры или избыточное накопление этого белка, приводят к образованию олигомеров и агрегатов SNCA, которые являются главными компонентами телец Леви, нейрональных цитоплазматических включений. Тельца Леви наблюдаются как при идиопатических и семейных формах БП, так и в экспериментах на трансгенных животных.
Основная загадка нейротоксичности SNCA заключается в селективной нейродегенерации нейронов, синтезирующих дофамин и локализованных в черной субстанции мозга. Логично предположить, что предрасположенность этих нейронов к нейродегенерации определяется именно дофамином, вызывающим агрегацию SNCA, которая может быть ключевой характеристикой нейродегенерации при БП. Именно образованные в результате агрегации SNCA олигомеры являются, по мнению многих исследователей, первичными агентами, приводящими к дисфункции и дегенерации синапсов при БП.
Исследование свойств SNCA показало, что он является одним из основных белков пресинаптического терминала, участвует в образовании и транспорте синаптических везикул, синтезе и освобождении дофамина. Все эти свойства указывают на важную роль SNCA в образовании и поддержании синапсов. Интересно, что мутантный SNCA нарушает гомеостаз дофамина, что может обусловливать нарушение синаптогенеза и нейротрансмиссии при БП.
Среди всех случаев семейных форм БП наиболее часто встречаются мутации в гене обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2) до 13%. При этом среди спорадических случаев БП частота мутаций в гене LRRK2 достигает 1-2%. Хотя молекулярные механизмы процессов, в которых задействована LRRK2, изучены недостаточно, известно, что этот белок является одним из основных регуляторов морфологии синапсов. В экспериментах на нейромышечных контактах Drosophila показано, что на постсинаптическом уровне LRRK2 взаимодействует с субстратом 4Е-ВР, известным как ингибитор синтеза белка, а на пресинаптическом уровне LRRK2 образует комплекс с тубулином и фосфорилирует ассоциированный с микротрубочками белок Futsch, который регулирует рост аксонов и дендритов и необходим для нормального синаптогенеза. В ряде работ также показано, что LRRK2 контролирует образование и эндоцитоз синаптических везикул. Наконец, установлено, что мутация R1441С в гене LRRK2 приводит к нарушению дофаминергической нейротрансмиссии у трансгенных мышей.
Мутации в гене PARK2 являются наиболее частой причиной раннего аутосомно-рецессивного паркинсонизма, включающего как спорадические, так и семейные случаи. Продукт гена PARK2, паркин, представляет собой убиквитин-протеин-лигазу типа Е3, функция которой заключается в доставке аномально конформированных белков в протеасомный комплекс для последующего расщепления. Часть субстратов паркина, включая CDCre1-1, гликозилированный SNCA, синаптотагмин и синфилин участвуют в синаптической трансмиссии. У паркина выявлено многообразие клеточных функций, одна из которых — регуляция функций и стабильности глутаматергических синапсов. Так, нокдаун паркина, или гиперэкспрессия БП-ассоциированных мутантов PARK2 приводит к пролиферации глутаматергических синапсов.
Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма, вызванна мутациями в гене DJ-1, встречается лишь в 1-2% случаев ранней БП. Белок DJ-1 обладает активностью антиоксиданта и митохондриального шаперона. Показано, что DJ-1 необходим для подержания долговременной депрессии в CA1 синапсах гиппокампа.
PINK1-форма аутосомно-рецессивного паркинсонизма обусловливает от 1 до 9% всех случаев паркинсонизма с ранним началом симптомов. Белок PINK1 является высококонсервативной митохондриальной протеинкиназой и его дефицит вызывает выраженные аномалии в дофаминергической нейротрансмиссии.
Читайте также
Как не заболеть гриппом на работе? Больничный, лечение, справка
Как только на улице холодает, у многих людей начинают появляться
Дизайн помещений детского сада
Принципы оформления интерьера Каждое детское учреждение имеет свое название, при
Как воспитать в ребенке скромность
Воспитание скромности начинается еще в детстве. В хорошей семье не
Что делать, когда борьба с метеоризмом становится рутинным занятием?
Газообразование внутри кишечника считается нормальным физиологическим процессом. Но иногда бывают
Ландшафтный дизайн: как выбрать растения для участка
Все сетования на холодную погоду, а также дождливые и неподходящие
Кризис «трех лет»: как пережить?
Редко какой родитель не познакомился со всеми «радостями» так называемого
Чтобы лицо сияло: как и зачем использовать миндальный пилинг
Когда проходить курс пилингов, как не осенью и зимой. В
Как креативно оформить свадебные фотографии: от печати до…
Разнообразие свадебных традиций будоражит воображение. В мире вряд ли удастся
Слово «аниме» происходит от сокращенного английского «анимация» и означает анимационный
Детская одежда пачкается значительно быстрее, чем одежда взрослых. Поэтому ее
Что стоит знать при выборе одежды больших размеров?
Выбор одежды больших размеров несколько отличается от выбора стандартной продукции.
Конфеты в подарок от Мармеладницы — обрадуй своих друзей
Конфеты в подарок Нет такого праздника, на который было бы
Когда рыбалка в радость: ловля сазана
Каждый рыболов хоть раз выловивший сазана ни за что не
Как нужно зонировать студию? В интерьере важна каждая мелочь
Чем меньше полезная площадь квартиры-студии, тем труднее ее обустроить. Однако
Джинсы – универсальная одежда, получившая признание за свои полезные качества,