Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте встречаемости после болезни Альцгеймера прогрессирующее нейродегенеративное заболевание человека. Частота встречаемости БП среди лиц старше 60 лет составляет 1—2%. Симтомокомплекс заболевания (тремор, ригидность и брадикинезия) обусловлен гибелью дофа-минэргических нейронов черной субстанции мозга человека. Постановка диагноза производится на основании развития симптомов заболевания, которые проявляются при гибели 80% дофаминергических нейронов черной субстанции. Исследования последних лет показали, что дисфункция синапсов проявляется во многих моделях БП на животных и может быть ключевым фактором в развитии БП. Хотя большинство случаев БП являются спорадическими, сегодня известно пять генов, мутации в которых приводят к развитию БП, α-синуклеин (SNCA), паркин (PARK2), DJ-1, PINK1 и обогащенная лейциновыми повторами киназа 2 (LRRK2). Как правило, продукты этих генов связаны с синаптическими функциями.

Альфа-синуклеин (SNCA) является ключевым компонентом патологических процессов нейродегенерации при БП. Хотя его физиологические функции в норме на сегодняшний день изучены недостаточно, многочисленные наблюдения предполагают, что основная функция этого белка заключается в регуляции содержания дофамина в нейронах и поддержании структурной целостности синапсов.

Мутации в гене SNCA А53Т, А30Р, Е46К, а также дупликация и трипликация гена вызывают аутосомно-доминантную форму БП. При этом мутации и мультипликации гена SNCA, определяющие нарушение структуры или избыточное накопление этого белка, приводят к образованию олигомеров и агрегатов SNCA, которые являются главными компонентами телец Леви, нейрональных цитоплазматических включений. Тельца Леви наблюдаются как при идиопатических и семейных формах БП, так и в экспериментах на трансгенных животных.

Основная загадка нейротоксичности SNCA заключается в селективной нейродегенерации нейронов, синтезирующих дофамин и локализованных в черной субстанции мозга. Логично предположить, что предрасположенность этих нейронов к нейродегенерации определяется именно дофамином, вызывающим агрегацию SNCA, которая может быть ключевой характеристикой нейродегенерации при БП. Именно образованные в результате агрегации SNCA олигомеры являются, по мнению многих исследователей, первичными агентами, приводящими к дисфункции и дегенерации синапсов при БП.

Исследование свойств SNCA показало, что он является одним из основных белков пресинаптического терминала, участвует в образовании и транспорте синаптических везикул, синтезе и освобождении дофамина. Все эти свойства указывают на важную роль SNCA в образовании и поддержании синапсов. Интересно, что мутантный SNCA нарушает гомеостаз дофамина, что может обусловливать нарушение синаптогенеза и нейротрансмиссии при БП.

Среди всех случаев семейных форм БП наиболее часто встречаются мутации в гене обогащенной лейциновыми повторами киназы 2 (LRRK2) до 13%. При этом среди спорадических случаев БП частота мутаций в гене LRRK2 достигает 1-2%. Хотя молекулярные механизмы процессов, в которых задействована LRRK2, изучены недостаточно, известно, что этот белок является одним из основных регуляторов морфологии синапсов. В экспериментах на нейромышечных контактах Drosophila показано, что на постсинаптическом уровне LRRK2 взаимодействует с субстратом 4Е-ВР, известным как ингибитор синтеза белка, а на пресинаптическом уровне LRRK2 образует комплекс с тубулином и фосфорилирует ассоциированный с микротрубочками белок Futsch, который регулирует рост аксонов и дендритов и необходим для нормального синаптогенеза. В ряде работ также показано, что LRRK2 контролирует образование и эндоцитоз синаптических везикул. Наконец, установлено, что мутация R1441С в гене LRRK2 приводит к нарушению дофаминергической нейротрансмиссии у трансгенных мышей.

Мутации в гене PARK2 являются наиболее частой причиной раннего аутосомно-рецессивного паркинсонизма, включающего как спорадические, так и семейные случаи. Продукт гена PARK2, паркин, представляет собой убиквитин-протеин-лигазу типа Е3, функция которой заключается в доставке аномально конформированных белков в протеасомный комплекс для последующего расщепления. Часть субстратов паркина, включая CDCre1-1, гликозилированный SNCA, синаптотагмин и синфилин участвуют в синаптической трансмиссии. У паркина выявлено многообразие клеточных функций, одна из которых — регуляция функций и стабильности глутаматергических синапсов. Так, нокдаун паркина, или гиперэкспрессия БП-ассоциированных мутантов PARK2 приводит к пролиферации глутаматергических синапсов.

Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма, вызванна мутациями в гене DJ-1, встречается лишь в 1-2% случаев ранней БП. Белок DJ-1 обладает активностью антиоксиданта и митохондриального шаперона. Показано, что DJ-1 необходим для подержания долговременной депрессии в CA1 синапсах гиппокампа.

PINK1-форма аутосомно-рецессивного паркинсонизма обусловливает от 1 до 9% всех случаев паркинсонизма с ранним началом симптомов. Белок PINK1 является высококонсервативной митохондриальной протеинкиназой и его дефицит вызывает выраженные аномалии в дофаминергической нейротрансмиссии.