Болезнь Гентингтона

Декабрь 8, 2015 / Комментарии 0

Болезнь (хорея) Гентингтона — одно из наиболее известных экстрапирамидных наследственных нейродегенеративных заболеваний. Распространенность хореи Гентингтона колеблется от 0,1-0,38 (Япония, страны Африки) до 3-7 (страны Западной и Восточной Европы, США, Канада) на 100 000 населения, в некоторых популяциях доходя до 15-17 и выше на 100 000 человек (остров Тасмания, Венесуэла). Клинические проявления заболевания развиваются обычно на 4-5-ом десятилетиях жизни (средний возраст начала 35-44 года), причем вследствие практически полной пенетрантности мутантного гена хореи Гентингтона его носитель неизбежно заболевает. Дети больного относятся к группе риска с вероятностью передачи им мутантного гена 50%. Болезнь Гентингтона неуклонно прогрессирует и неизбежно заканчивается полным распадом личности и обездвиженностью больных, требующих постоянного ухода. Клонирование гена HTT (гентингтина), мутация в котором приводит к развитию хореи Гентингтона, в 1993 г. явилось первым важнейшим шагом в изучении молекулярных механизмов болезни Гентингтона, при данном заболевании имеет место аномальное увеличение числа («экспансия») тринуклеотидных цитозин-аденин-гуаниновых (CAG) повторов в первом экзоне гена НТТ. Ген HTT состоит из 67 экзонов и имеет длину более 200 т.п.н. Нормальные аллели гена HTT содержат 10-35 повторов (медиана — 18). Аллели с числом CAG-повторов 27-35 называют промежуточными, или «мутабельными». У больных типичными клинически манифестными формами хореи Гентингтона число CAG-триплетов составляет 40 и более, в редких случаях может превышать 100. Различными группами исследователей были выявлены разнообразные значимые клинико-генетические корреляции при хорее Гентингтона. Показано, что с увеличением числа копий CAG-повторов снижается возраст начала хореи Гентингтона, возраст дебюта отдельных клинических симптомов и возраст смерти, а также ускоряется темп прогрессирования заболевания. Гентингтин широко экспрессируется в различных органах и тканях. При хорее Гентингтона методом электронной микроскопии в нейронах стриатума выявляются характерные внутриядерные включения, представляющие собой высокомолекулярные амилоидоподобные агрегаты. Присутствие в составе включений мутантного белка HTT подтверждается с помощью иммуногистохимического исследования. Функция HTT до сих пор точно не известна, ее изучение представляется, таким образом, одной из актуальных проблем современной нейробиологии. С. Камнасио и соавторы впервые получили целый набор ИПСК от пациентов с болезнью Гентингтона, состоящий из трех линий от разных пациентов. Сравнительный анализ мутантных и нормальных нейронов, полученных из ИПСК от пациентов с болезнью Гентингтона, позволил выявить повышенную активность лизосом в мутантных нейронах по сравнению с нормой. Консорциум по изучению болезни Гентингтона с помощью ИПСК сообщил о получении 14 линий ИПСК от пациентов с болезнью Гентингтона и от здоровых пациентов. Дифференцированные из ИПСК нейроны продемонстрировали ассоциированные с заболеванием патологические изменения в электрофизиологиии, метаболизме и клеточной адгезии. Мутантные нейроны со средним и большим количеством повторов также продемонстрировали повышенный уровень клеточной гибели по сравнению с нормой. И. Чон и соавторы идентифицировали агрегаты гентингтина в нейронах, полученных из ИПСК от пациентов с болезнью Гентингтона, после длительного культивирования или интеграции в мозг крыс.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также