Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона (БГ) является НДЗ с аутосомно-доминантным типом наследования. БГ приводит к прогрессирующей деменции, появлению психопатологической симптоматики и хореиформным движениям, и к преждевременной смерти.

В основе БГ лежит увеличение размера полиглютаминового домена в белке гентингтине (huntingtin), функция которого пока не вполне понятна. В норме длина CAG-повтора в гене гентингтина варьирует у разных индивидуумов от 10 до 34 триплетов. У больных его длина колеблется от 35 до более чем 100 кодонов. Аномальные полиглютаминовые белки формируют нерастворимые белковые агрегаты, образование которых сопровождается дисфункцией нейронов и их гибелью. Предполагается, что нарушение функционирования убиквитин-протеосомной системы приводит к тому, что в клетках не происходит деградации мутантного гентингтина, что и является основной причиной образования и накопления его агрегатов. Агрегаты гентингтина накапливаются преимущественно в ядрах клеток и оказывают выраженный токсический эффект на аксонный транспорт к пресинаптическому терминалу.

Как правило, БГ характеризуется поздним началом заболевания, хотя ювенильные формы встречаются, когда количество повторов CAG превышает 60. По другим данным, начало заболевания коррелирует с количеством CAG-кодонов. В основном нейродегенерация затрагивает кору головного мозга и стриатум, однако на поздних стадиях заболевания потеря нейронов отмечалась и в других отделах мозга. В настоящее время доказано, что ранние когнитивные нарушения появляются у пациентов до наступления классических симптомов заболевания. Более того, результаты исследование аутоптатов больных предполагают, что первые симптомы заболевания (моторные и когнитивные) появляются еще до гибели нейронов.

Отличительными ранними морфологическими изменениями в нейронах как при БГ, так и в трансгенных моделях являлась дегенерация дендритов, указывающая на дисфункцию синапсов. Структурные изменения в нейронах сопровождались выраженными нарушениями экспрессии синаптических белков, состав которых был идентичен в аутоптатах больных с БГ и трансгенных животных и не зависел от длины и дозы гентингтина.

Эксперименты на трансгенных животных показали, что нарушение когнитивных функций и моторных реакций предшествует гибели нейронов и наблюдается при нарушении структуры дендритов и снижении глутаматергической нейротрансмиссии в стриатуме. При этом, подобно результатам, полученным на больных, эксперименты на трансгенных животных показали, что ранние когнитивные нарушения предшествуют моторной дисфункции.

В нейронах гентингтин ассоциирует с различными белками, связанными так или иначе с синаптическими функциями. Мутантный гентингтин может подавлять экспрессию генов, кодирующих дофаминовые D1-, D2- и D3-рецепторы, локализованные как на пресинаптическом, так и постсинаптическом компартментах. Мутантный гентингтин, взаимодействуя с синаптическими везикулами, вызывает нарушение экзоцитоза и эндоцитоза, приводящее к нарушению нейротрансмиссии. Эти факты указывают, что в основе БГ может лежать синаптопатология.

Существующие данные предполагают, что именно нейротрансмиссия глутамата индуцирует повышенную токсичность глутамата в стриатуме. В целом, анализ литературы указывает, что синаптические дефекты являются ключевыми факторами в патогенезе БГ.