Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — это наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, которое приводит к прогрессирующему снижению памяти человека, способности общаться и выполнять ежедневные действия. Как правило, болезнь Альцгеймера обнаруживается у людей старше 65 лет, но существует и ранняя форма заболевания. Патология головного мозга при болезни Альцгеймера характеризуется массовой гибелью нейронов, в частности холинергических; образуются внутриклеточные нейрофибриллярные агрегаты, состоящие из тау-белка, и внеклеточные агрегаты, состоящие из β-амилоида — продукта расщепления белка-предшественника амилоида (АРР). Эти два вида нерастворимых белковых агрегатов сопровождаются хронической воспалительной реакцией и значительным окислительным стрессом. Различными группами исследователей разработаны системы для поиска новых лекарств методом скрининга на нейронах, полученных из ИПСК. М.А. Израэль и соавторы получили ИПСК от двух пациентов с наследственной формой болезни Альцгеймера, от двух пациентов со спорадической формой болезни Альцгеймера и от двух здоровых пациентов. Из этих ИПСК были получены высокоочищенные культуры нейронов. По сравнению с нормой, нейроны от пациентов с болезнью Альцгеймера демонстрировали значительно более высокие уровни β-амилоида (1-40), фосфо-тау (Thr231) и активную гликогенсинтазу-киназу-3β (aGSK-ЗР). Также было обнаружено накопление огромных, Rab5-положительных, ранних эндосом. Обработка нейронов с помощью ингибиторов Р-секретазы, но не у-секретазы приводила к значительному снижению уровней фосфо-тау (Thr231) и aGSK-Зр. Т. Кондо и коллеги получили ИПСК от пациентов с наследственной и спорадической формами болезни Альцгеймера, после чего ИПСК дифференцировали в нейроны. Были обнаружены олигомеры Ар, которые накапливались в нейронах с мутацией (АРР)-Е693А , и в нейолнах, полученных из ИПСК пациента со спорадической формой болезни Альцгеймера, что приводило к стрессу эндоплазматического ретикулума и окислительному стрессу. Обнаруженные Aβ олигомеры не были устойчивы к протеолизу, и обработка докозагексаеновой кислотой приводила к снижению реакции на стресс. Авторы работы предположили, что докозагексаеновая кислота может быть эффективным лекарством для некоторых подгрупп пациентов с болезнью Альцгеймера, что также подтверждается данными клинических исследований. А.А. Спроул и соавторы получили ИПСК от здоровых пациентов и пациентов с наследственной ранней болезнью Альцгеймера, причина которой — мутация в гене PSEN1. ИПСК были дифференцированы в нейрональные предшественники. Мутантные дифференцированные нейроны продемонстрировали патологический процессинг АРР, характерный для болезни Альцгеймера. Сравнительный анализ экспрессии генов позволил идентифицировать 14 дифференциально экспрессированных генов.