Болезнь Альцгеймера

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее часто встречающееся НДЗ пожилого возраста, которое характеризуется прогрессирующей потерей памяти, расстройством речи, распадом интеллекта и психической деятельности. В настоящий момент накапливается все больше данных о том, что в мозге больных БА наблюдается значительная потеря синапсов. Характерно, что дисфункция синапсов сопровождалась нарушением тех когнитивных функций, которые характеризуют наиболее ранние симптомы заболевания. При этом потеря синапсов наблюдалась даже при незначительных когнитивных нарушениях, которые могли трактоваться как предшествующие БА. Более того, когнитивные нарушения были отмечены еще до постановки клинического диагноза БА. Приводятся данные о том, что, прежде чем нейроны умирают в мозге больных с БА, в них происходят синаптические изменения, приводящие к последовательности когнитивных нарушений. При этом существует значительная часть «живых» нейронов, потерявших синапсы. Потеря синапсов у «живых» нейронов, в частности, связана с нарушением структуры дистальных дендритов на самых ранних стадиях БА. Примечательно, что эти нарушения предшествуют снижению активности холин-ацетилтрансферазы. В целом, потеря синапсов коррелирует лучше других патологических признаков с нарушением когнитивных функций и может считаться основой в патогенезе БА.

Ряд исследований предполагает, что дисфункция и потеря синапсов при БА связаны с нарушением экспрессии синаптических белков. Так, снижение содержания синаптофизина обнаружено на самых ранних стадиях БА. Нарушение экспрессии генов белков синаптических везикул было показано и у трансгенных животных с экспрессией предшественника амилоид β-протеина (АРР). Следует заметить, что нарушения структуры синапсов и экспрессии синаптических белков отражают наиболее ранние стадии БА и предшествуют образованию амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков.

По современным представлениям, образование токсичных олигомеров амилоид-β-протеина (Aβ) является основной причиной потери и дисфункции синапсов при БА. Действительно, потеря синапсов происходит в непосредственной близости от амилоидных бляшек, предполагая, что они могут быть источником токсичных олигомеров Aβ.

Детальный механизм олигомеризации Aβ и структура образующихся промежуточных соединений при образовании амилоидных фибрилл до настоящего времени изучены недостаточно. Тем не менее, установлено, что среди олигомеров присутствуют растворимые димеры, тримеры, додекамеры, олигомеры более высокого порядка, обозначаемые в литературе как ADDL («Ар-derived diffusible ligands»), и протофибриллы.

Синтетические Aβ-олигомеры, или олигомеры, выделенные из культуральной среды клеток, экспрессирующих мутантный APP, в экспериментах in vivo и in vitro индуцируют синаптические нарушения. При этом димеры и тримеры Aβ обладают наиболее выраженным эффектом в ингибировани долговременной потенциации (LTP, long-term potentiation). Следует отметить, что олигомеры Aβ вызывают значительные нарушения когнитивных функций у животных как при инъекциях в мозг, так и на трансгенных моделях.

Дисфункция синапсов, вызванная олигомерами Ар, имеет достаточно сложный механизм, связанный с нарушением гомеостаза Са2+и функций N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторов. Долговременная потенциация физиологически зависит от притока Ca2+ через NMDA-рецепторы и происходит при повышении его концентрации . Интересно, что мутации в гене пресенилина 1 (PS1), вызывающие раннюю семейную форму БА, усиливают накопление Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме и приводят к дефектам LTP. Олигомеры Aβ ингибируют индукцию LTP и вызывают нарушение структуры дендритов и коллапс синапсов, который проявляется в когнитивных нарушениях. Так, инъекции в мозг синтетических или природных Aβ-олигомеров изменяют поведение животных, включая память и когнитивные функции. Нейтрализация растворимых Аβ-олигомеров с помощью Аβ-антител нормализует аномалии поведения в различных линиях трансгенных животных.

Исследование больных с БА показало, что уровень растворимых олигомеров Аβ, но не сенильных бляшек, коррелирует с остротой потери памяти, хотя вклад различных олигомеров в когнитивные нарушения остается неясным. Следует заметить, что попытки терапевтического лечения БА снижением общего уровня олигомеров путем уменьшения концентрации Aβ должны учитывать, что Aβ в нормальных физиологических концентрациях индуцируют LTP и нормальные синаптические функции, и только аномально высокие концентрации Aβ вызывают нейротоксические эффекты.

В целом, хотя приведенные выше данные предполагают, что именно повышенная генерация нейротоксических Aβ-олигомеров приводит к дегенерации и дисфункции синапсов, анализ литературы показывает, что ситуация является более сложной. Так, трансгенные мыши с полным выключением экспрессии генов PS1 и его гомолога PS2 в переднем мозге («conditional double knockout») в постнатальный период характеризуются потерей памяти, потерей синапсов и развитием нейродегенеративных процессов, т.е. классической картиной раннего нейропатологического процесса БА в отсутствие генерации Ab.

В рамках программы «Фундаментальные науки — медицине» мы провели оценку изменений в синапсах при гиперэкспрессии PS1 человека, его мутантных форм и последовательности Aβ42. Мы исследовали распределение пресинаптических белков синаптотагмина 1 (synaptotagmin 1, sytl) и синаптобревина (n-synaptobrevina, n-syb), меченых зеленым флуоресцентным белком (GFP), в трансгенных линиях Drosophila melanogaster с экспрессией в нервных клетках PS1. Методом конфокальной микроскопии мы проанализировали распределение syt1-GFP и n-syb-GFP в отделах мозга, отвечающих за ассоциативное обучение и память, грибовидных телах и каликсе. Анализ распределения syt1-GFP в мозге Drosophila на 30-й день жизни животных показал, что уровень sytl, оцененный по уровню относительной флуоресценции GFP, в грибовидном теле при экспрессии гена PS1 и последовательности Аβ42 не отличается от такового в контроле. В то же время, в каликсе уровень sytl резко снижен. То же самое было выявлено при совместной экспрессии PS1 дикого типа и последовательности Aβ42. При этом в случае совместной экспрессии последовательности Aβ41 и мутантного PS1 уровень этого белка в каликсе по сравнению с контролем не снижался, а увеличивался.

Другая картина наблюдалась при анализе распределения n-syb-GFP При экспрессии PS1 его уровень был уменьшен по сравнению с контролем в грибовидном теле и в каликсе, хотя в каликсе снижение и не было столь сильным, как в случае с syt1. Однако в случае совместной экспрессии последовательности Aβ41 и мутантного PS1(PSN1.P267S) количество этого белка в каликсе по сравнению с контролем было также не снижено, а повышено. Эти эксперименты указывают, что нарушение функций синаптических белков может вносить существенный вклад в дисфункцию синапсов.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также