Белок пресенилин-1 работает как канал «утечки» кальция из эндоплазматического ретикулума

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

В экспериментах с использованием бислойных липидных мембран (БЛM) было показано, что белок PS1 способен формировать ионные каналы низкой проводимости, опосредующие транспорт ионов Ba2+. При исследовании влияния мутаций, характерных для НБА, на функцию канала белка PS1 было показано, что мутации PS1 M146V, L166P, Е273А, G384A, P436Q приводят к потере функции канала белком PS1, мутация PS1 ДЕ9 оказывает обратный эффект и усиливает транспорт ионов через канал, а мутации PS1 D257A, L113Р, G183V и PSl-Rins352 не оказывают влияния на ток ионов через данный канал. По аналогии с другими известными ионными каналами, функциональные каналы PS1, вероятно, являются мультимерами нескольких субъединиц PS1. Мутантный белок PSl M146V оказывает негативное влияние на способность канала PS1 проводить ионы Ba2+ через БЛМ, образуя, по всей видимости, нефункциональный мультимер PS1:PSI M146V (рис. 2).

р2

Генетическое удаление PS1 приводит к многократному повышению концентрации кальция в ЭР фибробластов мышей, а также к уменьшению в 5,6 раз скорости пассивной утечки Ca2+, свидетельствуя о том, что пресенилины ответственны примерно за 80% общей эндогенной активности пассивной утечки Ca2+ из ЭР. Аналогичные результаты были получены на нейронах гиппокампа мышей с двойным нокаутом PS1 (DKO) и на нейронах гиппокампа мышиной модели БA со вставкой гена PS1 M146V. При экспрессии в фибробластах и нейронах гиппокампа DKO мышей мутантов PS1 ДЕ9 и PS1 D257A или PS1 дикого типа происходило восстановление нормальной концентрации кальция в просвете ЭР, чего не наблюдалось при экспрессии мутантов PS1 M146V, L166P, А246Е, Е273А, G384A и P436Q. Увеличение концентрации Ca2+ в просвете ЭР и уменьшение скорости утечки Ca2+ из ЭР были обнаружены в фибробластах пациентов с мутацией PS1 А246Е.

Функция PS1 в качестве канала в ЭР не зависит от активности γ-секретазы, т.к. мутант PS1 D257A, вызывающий потерю активности γ-секретазы вследствие замены функционального аспартата, не нарушает работу канала PS1 и восстанавливает концентрацию кальция до нормального уровня в нейронах и фибробластах мышей с двойным нокаутом гена PS1. Интересно, что мутанты PS1 L113Р, G183V и PS1-Rins352 не связаны с БA, а были идентифицированы как мутации, приводящие к другому нейродегенеративному заболеванию — лобно-височной деменции, характеризующейся потерей нейронов в области лобных и височных долей коры головного мозга.

Тем не менее, ряд других групп не подтверждают участия белка PS1 в проведении утечки кальция из ЭР в цитоплазму. Исследования на тех же трансгенных мышах линии 3XTG и фибробластах с двойным нокаутом гена PS1 не показали изменения в утечке кальция из ЭР. Другая группа в то же время подтвердила роль белка PS2 в регуляции утечки кальция из ЭР. Наша группа также обнаружила другой механизм влияния мутаций в гене PS1 на содержание кальция в депо. Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения депонирования кальция связаны с гиперактивностью кальциевых сенсоров ЭР STIM, регулирующих активность депо-управляемых кальциевых каналов и концентрацию кальция в депо и цитоплазме. Таким образом, гипотеза о роли PS1 в качестве каналов утечки кальция на данный момент остается противоречивой.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также