Белки теплового шока и болезни Альцгеймера

Декабрь 7, 2015 / Комментарии 0

В последние годы ведутся интенсивные поиски соединений, способных предотвратить или замедлить образование сенильных бляшек. В связи с этим большой интерес у исследователей вызывают белки теплового шока (БТШ), поскольку за счет шаперонных свойств БТШ препятствуют образованию Aβ агрегатов in vitro, а через активацию микроглии эти белки способствуют фагоцитозу Ар. Способность БТШ70 образовывать стойкий комплекс с тау-белком защищает последний от гиперфосфорилирования, а снижение содержания БТШ70 приводит к формированию нейрофибриллярных клубков в нейронах. Они также помогают транспортировать разрушенные протеины к местам их утилизации. В ЦНС эти белки выполняют роль нейропротекторов через активацию различных механизмов. БТШ70 может ингибировать апоптоз за счет блокирования высвобождения цитохрома из митохондрий. БТШ могут ограничивать продукцию NO и соответственно уменьшать воспалительные реакции при БА. Было также отмечено, что клетки с повышенным содержанием БТШ70 более устойчивы к глутаматной эксайтотоксичности, которая является одним из факторов индукции нейрональной гибели при БА. По-видимому, БТШ и особенно БТШ70 представляют собой важную эндогенную систему защиты нейронов при БА, поскольку показано увеличение их уровня в мозге больных БА. Однако в пожилом возрасте начинает меняться шаперонная активность БТШ, происходят изменения в структуре и механизме их синтеза. Наши исследования были проведены на модели спорадической формы БА на ОБЭ животных в разные сроки после операции. На рис. 4В приведен уровень эндогенного БТШ70 в мозге в разные сроки после бульбэктомии.

р4

Было установлено, что наибольший подъем содержания БТШ70 наблюдался в гиппокампе через 6 месяцев после операции бульбэктомии. По времени это совпало с восстановлением памяти (рис. 4А) и снижением уровня мозгового Aβ у ОБЭ животных (см. рис. 3). С возрастом эти показатели опять ухудшались. Данные дают возможность предположить, что БТШ70 может играть определенную роль в наблюдаемом улучшении состояния и памяти ОБЭ-животных. Для проверки этой идеи был изучен эффект экзогенного введения БТШ70 на обучение и память ОБЭ мышей. Результаты этого исследования представлены на рис. 5.

р5

Возможность проникновения БТШ70 внутрь клетки через активацию эндоцитоза была показана на клеточной культуре и целостном организме. К тому же, в настоящее время уже известен ряд данных о биологических эффектах экзогенного введения БТШ70 на клеточном и организменном уровнях. Он усиливает толерантность NMDA-peцепторов к воздействию токсических агентов, а при интраназальном введении вызывает изменение поведения животных в тесте «открытое поле». Нами впервые было показано, что субхроническое интраназальное введение БТШ70 в дозе 2 мкг/мышь/день эффективно предотвращало развитие потери пространственной памяти у ОБЭ мышей. Наши результаты подтверждаются и данными, полученными на культуре корковых нейронов с аденовиральной системой для регулируемой экспрессии индуцибельного Аβ42 и аденовиральным вектором экспрессии БТШ70. Синтез БТШ70 защищал клетку от гибели, вызываемой внутриклеточной аккумуляцией Аβ42.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также