Анализ ассоциаций 48 полиморфных вариантов 6 генов-кандидатов системы нейротрофического фактора (NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3), нейрексофилина 1 (NXPH1) и нейрексина 1 (NRXN1) и их гаплотипов с риском развития параноидной шизофрении

Декабрь 6, 2015 / Комментарии 0

Особый интерес при изучении предрасположенности к параноидной шизофрении представляют гены системы нейротрофического фактора: NGF (1p13.1) -фактор роста нервов, BDNF (11p13) — нейротрофический фактор головного мозга, NTRK2 (9q22.1) — тирозинкиназный рецептор TrkB, NTRK3 (15q25) — тирозинкиназный рецептор TrkC, а также гены нейрексофилина 1 NXPH1 (7р22) и ген нейрексина I NRXN1 (2р16.3), поскольку недавно была показана их вовлеченность в формирование предрасположенности к различным аффективным расстройствам.

Нами была проведена оценка неравновесия по сцеплению между 48 полиморфными локусами в генах NGF, BDNF, NTRK2, NTRK3, NXPH1, NRXN1. Локусы, показавшие неравновесие по сцеплению, были объединены в гаплотипические блоки. При проведении гаплотипического анализа полиморфных локусов гена нейротрофического фактора головного мозга BDNF был сконструирован гаплотипический блок, состоящий из полиморфных локусов rs2203877, rs7124442, rs6265, rs10767665, rs1491850 (рис. 5).

р5

Частота гаплотипа BDNF*Т*С*С*С*Т была достоверно ниже как в общей выборке больных (русских и татар) (χ2=10,472; Р=0,0012; СЖ=0,39), так и у больных русской (χ2=4,456; Р=0,0348; OR=0,37) и татарской (χ2=4,235; Р=0,039; OR=0,43) этнической принадлежности по сравнению с таковой у здоровых индивидов. Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей показал, что аллель ВDNF*С полиморфного локуса rs2203877 встречался достоверно чаще в общей выборке больных по сравнению с таковой у здоровых индивидов (χ2=4,456; Р=0,0348; OR=0,37).

Изучение шести полиморфных вариантов гена тирозинкиназного рецептора ТrkВ (NТRК2) показало, что аллель NТRК2*С полиморфного локуса rs1443445 является маркером риска развития ПШ у русских (χ2=5,093; Р=0,024; OR=1,77). Исследование распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена тирозинкиназного рецептора ТrkВ (NTRК3) выявило маркеры риска развития ПШ: по полиморфному локусу rs1946698 — аллель NTRK3*С у русских и татар (χ2=12,316, Р=0,0004, OR=1,77); у русских (χ2=17,164; Р=0,000034; OR=2,62); по полиморфному локусу rs7170062 — аллель NTRK3*Т у русских и татар (χ2=13,437; Р=0,0002; OR=1,77); у русских (χ2=17,208; Р=0,000033; OR=2,59); по полиморфному локусу га 11631508 — аллель NTRK3*А у русских и татар (χ2=9,439; Р=0,0021; OR=1,83); у русских (χ2=8,485; Р=0,0036; OR=2,18).

При проведении анализа гаплотипов гена тирозинкиназного рецептора ТrkС (NTRK3) был сконструировано два гаплотипических блока (рис. 6): блок 1 — rs1435402, rs1946698, rs7170062, rs11631508, rs12594283, блок 2 — rs3825884, rs1110306, rs11073767, rs11629691, rs7176520. Гаплотип NTRК3*Т*С*Т*А*А* гаплотипического блока 1 встречался достоверно чаще как в общей выборке больных ПШ (русских и татар) (χ2=8,938; Р=0,0028; OR=1,66), так и у больных русской этнической принадлежности (χ2=10,471; Р=0,00012; OR=2,25). Полногеномный анализ сцепления показал, что хромосомный регион 15q25,3-q26,2, в котором находится ген NTRK3, сцеплен с шизофренией и депрессивными расстройствами. Полученные нами данные подтверждают вовлеченность гена NTRK3 в формирование предрасположенности к ПШ.

р6

Исследование распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена нейроксофилина 1 (NXPH1) показало, что аллель NXPH1*А полиморфного локуса rs886505 является маркером риска развития ПШ у русских и татар (χ22=4,419; P=0,0356; OR=1,52), а аллель NXPH1*G полиморфного локуса rs 7801099 является маркером риска развития данного заболевания у русских (χ2=9,149; Р=0,0025; OR=2,26) (рис.7).

В результате проведенного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфных локусов гена нейрексина 1 (NRXN1) было обнаружено, что частота аллеля NRXN1*А полиморфного локуса rs1469794 в общей выборке больных (русских и татар) была достоверно выше таковой у здоровых индивидов (χ2=11,277; Р=0,0008; OR=2,11), также данный аллель NRXNl *А является маркером риска развития ПШ у татар (χ2=10,372; Р=0,0013; OR=2,75) (см. рис. 7).

р7

Генетические маркеры риска развития параноидной шизофрении по трем изученным полиморфным локусам гена фактора роста нервов NGF не выявлены.

Развитие такого мультифакториального заболевания, как шизофрения, опосредовано аддитивными и эпистатическими взаимодействиями генетических факторов и модулирующим влиянием средовых факторов. Поскольку ранее было постулировано, что вклад каждого генетического маркера в развитие предрасположенности к психическим расстройствам составляет менее 1%, а роль наследственности в формировании этого психического расстройства достигает 40-70%, для выявления роли генетического компонента в развитии шизофрении необходимо совместное исследование более 50 кандидатных генов с учетом факторов окружающей среды.

В результате анализа межгенных взаимодействий 48 полиморфных локусов 6 генов нейротрофической системы мозга в детерминации риска развития ПШ в этнических группах русских и татар из РБ были установлены две модели межгенных взаимодействий: 1) NRXN1 (rs2678228)* NXPH1 (rs6952939) у русских и татар (χ2=11,39; P=0,000074; OR=2,093); 2) NXPH1 (rs10272916)* NTRK3 (rs11631508) у татар (χ2=10,81; Р=0,001; OR=5,574).

Таким образом, исследование полиморфных вариантов генов-кандидатов параноидной шизофрении в популяциях русских и татар в Республике Башкортостан выявило выраженные межэтнические различия изучаемых групп по распределению частот аллелей и генотипов полиморфных локусов генов PRSS16, ZNF804A, G72, SLC18A1, АРВА2, CHRNA7, DISC1, NRG1, RELN, PLXNA2, RGS2, GRIN2B, NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3, NXPH1, NRXN1 и генетическим факторам риска развития данного заболевания. Установлено, что генетическими маркерами 1) повышенного риска развития ПШ являются: а) у русских и у татар: генотип PRSS16*Т/*Т, аллель PRSS16*T полиморфного локуса rsl3219354 гена PRSS16; генотип SLC18A1*A/*A и аллель SLC18A1*A полиморфного локуса rs2270641 гена SLC1SA1; аллель BDNF*C полиморфного локуса rs2203877; аллель NTRK3*G полиморфного локуса rs1946698 гена NTRK3; аллель NTRK3*T полиморфного локуса rs7170062 гена NTRK3; аллель NTRK3*A полиморфного локуса rsll631508 гена NTRK3; аллель NRXN1*A полиморфного локуса rs1469794 гена NRXN1; аллель NXPH1*A полиморфного локуса rs886505 гена NXPH1; гаплотип BDNF*T*C*G*G*T (rs2203877, rs7124442, rs6265, rs10767665, rs 1491850); б) у русских: аллель G72*C полиморфного локуса rs3918342 гена G72 (DAOA); генотип ZNF804А*А/*A полиморфного локyca rs1344706 гeнa ZNF804A; гаплотипы GRIN2B*T*A*T*C и GRIN2B*C*C*T*C по полиморфным локусам rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482 и rs1805482 гена GRIN2B. аллель NTRK2*C полиморфного локуса rs1443445 гена NTRK2; аллель NXPH1*G полиморфного локуса rs7801099 гена NXPH1; в) у татар: генотип GRIN2B*T*/*T и аллель GRIN2B*T полиморфного локуса rs1805247 гена GRIN2B. 2) пониженного риска развития ПШ являются: а) у русских и татар: аллель PRSS16*C полиморфного локуса rs13219354 гена PRSS16; б) у татар: гаплотип GRIN2B*C*C*C*C по полиморфным локусам rs1805502, rs1805476, rs1805247, rs1805482 и rs1805482 гена GRIN2B. 3) эффективности типичных нейролептиков (TH) в отношении позитивной симптоматики (ПС): генотип RGS2*C/*C по полиморфному локусу rs2746072 гена RGS2 у русских; PLXNA1*G/*G у русских и татар; в отношении негативной симптоматики (НС): RGS2*C/*C (rs4606) у татар. 4) низкой эффективности терапии шизофрении TH в отношении психопатологической симптоматики: SLC18A*A/*A (rs2270641) у русских; RGS2*A/*A (rs2746071); GRIN2В*С/*С (rs1805502) у татар; в отношении НС: GRIN2B*C/*C (rs1805502) у татар. 5) повышенного риска развития экстрапирамидного синдрома (ЭПС) у больных ПШ при приеме TH являются генотипы: RGS2*T/*T rs2746073, RGS2*C/*C (rs4606), RGS2*A/*A (rs2746071) у русских. 6) генетическим маркером пониженного риска развития ЭПС является генотип АРВА2*Т/*Т (rs8040932) у татар.

Результаты настоящего исследования раскрывают некоторые патогенетические аспекты шизофрении и вносят вклад в общее представление о молекулярногенетических основах развития данного заболевания, что в будущем будет иметь огромное значение для ранней диагностики шизофрении и разработки новых лекарственных средств для ее лечения. Выявленные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ параноидной шизофрении, но являются важным шагом на пути понимания механизмов формирования данного психического расстройства.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также