Альфа-синуклеин и другие заболевания человека

Декабрь 1, 2015 / Комментарии 0

В настоящее время БП, как и ряд других нейродегенеартивных заболеваний человека таких, как деменция с тельцами Леви (ДЛБ), множественная системная атрофия (MCA), нейродегенерация с накоплением железа в клетках мозга относят к классу болезней под названием синуклеопатии. Синуклеопатии характеризуются накоплением нерастворимых агрегированных форм α-синуклеина в виде включений в нейрональных и глиальных клетках мозга. Филаменты α-синуклеина являются основным ультраструктурным компонентом не только телец Леви, выявляемых при БП, ассоциированной с мультипликацией гена SNCA, но также при спорадической БП и других синуклеопатиях. В частности, данные белковые агрегаты были выявлены в тельцах Леви, обнаруживаемых в нейронах пациентов с ДЛБ и в глиальных цитоплазматических включениях, которые формируются в олигодендроцитах у пациентов с MCA. Также агрегированные формы α-синуклеина обнаруживаются в нейронах и в глиальных клетках при некоторых моногенных заболеваниях человека, в частности они присутствуют в нейронах мозга при нейродегенерации с накоплением железа.

Сегодня широкое распространение получает гипотеза о возможной агрегации α-синуклеина при ряде редких наследственных заболеваний человека, относящихся к классу лизосомных болезней накопления (ЛБН), характеризующихся генетически обусловленном нарушением синтеза одного или нескольких ферментов лизосом, приводящим к накоплению в них специфического субстрата этих ферментов и нарушению функции лизосом. Так, агрегаты α-синуклеина выявлены в цитоплазме нейронов различных отделов мозга у пациентов с болезнью Гоше (БГ), болезнью Краббе и синдромом Санфилиппо, что позволяет отнести эти заболевания к группе синуклеопатий.

Накопление α-синуклеина и его агрегация при вышеуказанных ЛБН может происходить либо в результате дисфункции лизосом и нарушения процесса его деградации путем аутофагии, либо нарушения связывания α-синуклеина с клеточной мембраной вследствие изменения липидного состава, связанного с накоплением в цитоплазме клеток субстратов ключевых ферментов.

Исследования последних 10 лет указывают на взаимосвязь синуклеопатий и наиболее распространенной из ЛБН-БГ. БГ — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное дефицитом фермента лизосом ß-глюкоцереброзидазы (ген GBA), участвующего в расщеплении глюкоцереброзида, входящего в состав мембран клеточных элементов и, как следствие, его накоплением в клетках ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к поражениям печени, селезенки, лимфатических узлов, почек, легких, мозга, костного мозга. Гомозиготное носительство мутаций в гене GBA кодирующем глюкоцереброзидазу приводит к развитию БГ, в то время как гетерозиготное носительство существенно (до 8 раз) повышает риск развития БП и ДЛБ. Мутации в генах NPC1, NPC2, SMPD1 в гомозиготном и гетерозиготном компаундном состоянии приводят к развитию другого относящегося к классу ЛБН заболевания — Нимана-Пика. Совсем недавно был обнаружен повышенный риск развития БП у носителей мутации гена SMPD1, ответственного за развитие заболевания Нимана-Пика. Однако молекулярный механизм развития БП и ДЛБ у носителей мутаций в генах ЛБН остается неизвестным.

На сегодняшний день патоморфологические исследования мозга пациентов с ЛБН выполнены на единичных пациентах вследствие редкой встречаемости данных заболеваний. Можно предположить, что генетический дефект, приводящий к развитию этого класса наследственных заболеваний человека, будет способствовать повышению уровня а-синуклеина и его агрегации в переферических тканях. Так, в исследовании было отмечено увеличение уровня димеров α-синуклеина белка в эритроцитах пациентов с БГ.

В нашем исследовании мы впервые оценили уровень олигомерных форм белка α-синуклеина плазме периферической крови пациентов с ЛБН (болезнь Гоше, болезнь Фабри, мукополисахаридоз 1 типа, болезнь Краббе, болезнь Нимана-Пика тип С и болезнь Вольмана) с целью обозначения α-синуклеина как возможного прогностического маркера поражения нервной системы при этих заболеваниях. Нами впервые показано повышение уровня олигомерных форм α-синуклеина плазмы периферической крови при БГ и других ЛБН, а также у двух пациентов с БП носителей мутаций в генах GВА и СLN3 (ген, мутации в котором приводят к развитию заболевания из класса ЛБН — нейролипофузциноза III типа) по сравнению с контрольной группой (рис. 5). Таким образом, анализ литературных данных и результаты собственных исследований указывают на то, что число заболеваний, при которых может наблюдаться повышение уровня α-синуклеина в периферических тканях и жидкостях, а также отложение его агрегированных форм в клетках мозга может быть шире, чем предполагалось несколько лет назад.

р5

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также