Активация аутореактивных клеток

Декабрь 4, 2015 / Комментарии 0

Необходимым условием развития аутоиммунного повреждения является активация анергичных аутореактивных Т- и В-клеток на периферии. Она может осуществляться чужеродными микроорганизмами (по принципу молекулярной мимикрии), микробными суперантигенами или собственными антигенами, иммуногенность которых повышена вследствие различных причин.

В выборе направления дифференцировки Т-лимфоцитов важнейшую роль играют как сам антиген, так и цитокиновое микроокружение, которое во многом определяется состоянием антиген-презентирующих клеток (АПК). Различающиеся функционально и по спектру экспрессируемых цитокинов Т-хелперы (Th) принято относить к разным субпопуляциям CD4+ Т-лимфоцитов. У человека клетки субпопуляции Th1 продуцируют интерферон γ (ИФНг), лимфотоксин (ЛT), но не интерлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-5, и стимулируют, в основном, клеточно-опосредованные иммунные реакции. Клетки субпопуляции Th2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-25, но не ИФНг и ЛТ, и обеспечивают основную помощь в развитии гуморального иммунного ответа.

Клетки открытой недавно субпопуляции Th 17 продуцируют цитокины семейства интерлейкинов-17 -ИЛ-17А и HЛ-17F, которых не продуцируют ни Th1, ни Th2 CD4+T-лимфоциты. Кроме того, Th 17-клетки синтезируют большое число других цитокинов, определяющих развитие воспалительного процесса — фактора некроза опухолей (ФНО), ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-22 и некоторые хемокины.

В отдельную субпопуляцию выделяют также Т-лимфоциты, способные регулировать активность и ТЫ, и Th2 субпопуляций, так называемые регуляторные Т-лимфоциты (Treg, Tr). Показано, что CD4+Treg-клетки конститутивно экспрессируют α-цепь рецептора к ИЛ-2 (CD25), транскрипционный фактор Foxp3 и синтезируют ТРФб и ИЛ-10. Недавно было обнаружено, что пути дифференцировки Т-лимфоцитов в субпопуляции Treg и Thl7 — взаимоисключающие. В дифференцировке Т-лимфоцитов в субпопуляцию Treg определяющую роль играет цитокин ТРФб. Однако в присутствии ИЛ-6, белка острой фазы, продуцирующегося при воспалении, дифференцировка Т-лимфоцитов в Treg в ответ на ТРФб полностью прекращается и заменяется дифференцировкой в провоспалительные клетки субпопуляции Th17.

Цитокины, секретируемые одним типом Th-клеток, существенным образом влияют на другую субпопуляцию лимфоцитов, подавляя их дифференциацию и эффекторные функции. Функциональные исследования показали, что Treg-клетки могут оказывать существенное влияние на окончание воспалительного ответа, опосредованного Тh1 — и Тh17-клетками при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях.

Одним из характерных признаков развития как PC, так и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) — аутоиммунного заболевания животных, сходного с PC по многим клиническим и гистологическим признакам, является присутствие в ЦНС активированных ИФНг-продуцирующих клеток, в основном Тh1 лимфоцитов. До последнего времени ИФНг отводилась основная роль в запуске воспалительных процессов в мозге при PC. Важную провоспалительную роль приписывали также ИЛ-12, который необходим для инициации Th1-опосредованного иммунного ответа. Однако в последнее время накапливаются данные, свидетельствующие о том, что роль ИФНг/ИЛ-12 в аутоиммунном воспалении в ЦНС не столь велика. Использование в качестве моделей мышей, нокаутированных по генам, кодирующим различные субъединицы цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-23 (которые, помимо специфических субъединиц ИЛ-12р35 и IL-23p19, соответственно, содержат общую субъединицу ИЛ-12/23р40), показало, что для развития ЭАЭ у этих мышей важен ИЛ-23, а не ИЛ-12.

ИЛ-23, как и ИЛ-12, секретируется АПК (в основном активированными дендритными клетками). Изучение механизма, лежащего в основе участия ИЛ-23 в развитии ЭАЭ, выявило, что в ИЛ-23-дефицитных мышах невозможно индуцировать CD4+ Т-клетки, продуцирующие ИЛ-17. Показано, что интерлейкины, принадлежащие к семейству ИЛ-17 (особенно ИЛ-17А), стимулируют клетки различных типов, такие как эпителиальные, эндотелиальные и фибробласты, продуцировать провоспалительные цитокины и хемокины. Кроме того, ТЫ 7-клетки, активированные в присутствии ИЛ-23, обладают большей способностью переносить ЭАЭ invitro, чем Th1-клетки, активированные в присутствии ИЛ-12. Эти результаты показывают, что путь дифференцировки ИЛ-23/Тh17 более важен в развитии ЭАЭ, чем путь ИЛ-12/Th1.

В настоящее время становится ясным, что направление дифференцировки Т-лимфоцитов по пути ИЛ-23/Тh17 может играть важную роль не только у животных моделей, но и при развитии хронических воспалительных заболеваний человека; при этом большую роль отводят компонентам системы врожденного иммунитета, в частности дендритным клеткам (ДК). Показано, что миелоидные ДК из периферической крови больных PC продуцируют больше ИЛ-23 и IL-23p19 мРНК, чем ДК здоровых доноров, при одинаковом уровне секреции ИЛ-12. Выявлена также повышенная продукция ИЛ-17 Т-лимфоцитами больных PC, активированными с помощью aнти-CD3 антител. Значительное увеличение в продукции мРНК и обеих субъединиц ИЛ-23 обнаружено как в активных, так и в неактивных бляшках у больных PC по сравнению с тканью мозга контрольных индивидов без неврологических заболеваний. С помощью двойного окрашивания показано, что важным источником ИЛ-23р19 в этих бляшках являются активированные макрофаги/микроглия. При оценке с помощью гибридизации in situ количества мононуклеарных клеток крови, синтезирующих ИЛ-17 мРНК, показано, что оно выше у больных PC по сравнению со здоровыми донорами и при обострении PC выше, чем при ремиссии. У больных PC в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наблюдали больше мононуклеарных клеток, синтезирующих ИЛ-17 мРНК, чем в крови. Анализ с помощью микрочипов выявил резкое увеличение количества ИЛ-17 мРНК в бляшках, полученных при аутопсии больных PC, по сравнению с образцами головного мозга контрольных доноров, не имевших патологии в ЦНС. Кроме того, наблюдали, что Т-клетки памяти, продуцирующие ИЛ-17 и ИЛ-22, инфильтрируют бляшки больных PC. В то же время показано, что для дифференцировки Th17-клеток человека in vitro необходимы ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-23, тогда как рольТРФб до конца не выяснена. И хотя точные этапы и факторы дифференцировки субпопуляции Th17, а также участие этой субпопуляции в развитии ЭАЭ доказано в настоящий момент только для мышей, уже первые результаты, полученные при исследовании больных PC, дают основание предполагать важную роль ИЛ-23/Th17 в развитии этого заболевания.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также