Агрегация РНК-связывающего белка FUS как патогенетический фактор развития нейродегенеративного процесса

Недавно для ряда РНК-связывающих белков, играющих ведущую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, была показана высокая способность к агрегации in vivo: несмотря на то что эти белки не способны образовывать амилоидные фибриллы, они могут агрегировать в нервной системе с образованием патологических белковых включений. Было обнаружено, что эти белки содержат в своей структуре «прионоподобный» домен, который играет ведущую роль в их агрегации. Более того, впоследствии было показано, что прионоподобный домен необходим и для выполнения этими белками своих нормальных клеточных функций, так как он играет ключевую роль в осуществлении фазового перехода от диффузного в обратимо агрегированное состояние, необходимое для образования рибонуклеопротеиновых (РНП) комплексов — РНК-гранул. Таким образом, способность к обратимой агрегациии — наиболее уязвимое место в метаболизме неамилоидогенных белков, так как под воздействием ряда факторов может осуществляться переход от динамически агрегированного в необратимо агрегированное состояние. Одним из наиболее типичных представителей этой группы белков является белок fused in sarcoma (FUS). Исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе развития FUS-протеинопатий, а также протеинопатий, вызываемых агрегацией сходных по структуре белков, стали возможны благодаря созданию ряда генетических in vitro и in vivo моделей. Последние позволили не только понять механизмы токсичности FUS, но и установить роль его агрегации в норме и патологии. В настоящем обзоре обобщены и критически проанализированы экспериментальные данные, полученные в различных модельных in vitro и in vivo системах, которые подчеркивают роль агрегации FUS в развитии FUS-протеинопатий и необходимость регуляции его обратимой агрегации.

Белок FUS (fused in surcoma), или TLS (translocated in liposarcoma), был открыт в 1993 г. группой шведских ученых при изучении миксоидной липосаркомы человека. В этой опухоли хромосомная транслокация приводила к слиянию двух генов, fus и chop, в результате чего синтезировался химерный белок, выполняющий роль транскрипционного фактора, усиливающего пролиферацию клеток и способствующего опухолевой прогрессии. В течение последующих 10 лет FUS изучался с целью определения механизма, с помощью которого происходила онкогенетическая трансформация. Однако относительно недавно мутации в гене, кодирующем FUS, были обнаружены при наследственных формах бокового амиотрофического склероза (БАС). Практически одновременно патология белка FUS, но уже в большинстве случаев не связанная с мутациями, была выявлена при другом нейродегенеративном заболевании, фронтотемпоральной дегенерации (ФТД). Кроме того, агрегация FUS была зарегистрирована при болезни Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксии и дентаторубральной паллидарной атрофии. Общим для БАС и ФТД с патологией FUS является присутствие FUS-позитивных белковых включений в пораженных участках нервной системы, что дает возможность объединить заболевания с абсолютно различными клиническими проявлениями в одну группу — FUS-протеинопатий, или FUSoпaтий(англ. FUS proteinopathy или FUSopathy).

FUS принадлежит к семейству белков FET/TET, к которому также относятся EWS (Ewing’s sarcoma) и TAF15 (ТАТА-binding protein-associated factor 2N). Название FET/TET происходит от трех заглавных букв FUS/TLS, EWSR1 и TAF15 (рис. 1). Представители этого семейства — структурно очень сходные РНК-связывающие белки, имеющие в своей структуре следующие основные домены: SYGQ-богатый N-концевой домен, РНК-связывающий мотив (RNA-recognition motif, RRM), мотив «цинковый палец» и несколько RGG-доменов, богатых глицином. Также все три белка имеют С-концевой сигнал ядерной локализации (nuclear location signal, NLS), который узнается ядерным рецептором транспортном (другое название — кариоферин-β2) и отвечает за транспорт белков из цитоплазмы в ядро и обратно. Несмотря на постоянную циркуляцию между ядром и цитоплазмой основной пул белков FET находится в ядре клетки. Сравнение структур трех генов показало, что экзоны, кодирующие RRM и мотив «цинковый палец», являются высококонсервативными, из чего можно сделать вывод, что все три гена произошли от одного предшественника. Гены семейства FET экспрессируются практически повсеместно. Белки FET вовлечены в регуляцию различных этапов экспрессии гена, включая транскрипцию, сплайсинг пре-мРНК, транспорт мРНК, а также участвуют в репарации ДНК.

Спектр клеточных функций FUS-белка еще не охарактеризован, однако очевидно, что он важен для нормальной функции нервной системы. Мутации в гене fus были обнаружены в ряде случаев БАС, чаще всего наследственных и очень редко — при спорадических случаях заболевания. Большинство ассоциированных с БАС мутаций расположены в сигнале ядерной локализации (nuclear localization signal, NLS) и приводят к нарушению ядерного импорта, в результате чего FUS накапливается в цитоплазме. Несмотря на то что наличие FUS-позитивных включений считается надежным маркером FUS протеинопатий, их роль в патогенезе FUS-протеинопатий до сих пор остается неясной. Еще более загадочным остается процесс образования патологических белковых агрегатов и механизмы, лежащие в основе их токсичности.