Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация

Декабрь 1, 2015 / Комментарии 0

Исследование роли альфа-синуклеина в патогенезе БП началось с открытия в 1997 году мутаций в гене SNCA, приводящих к развитию аутосомно-доминантных форм заболевания. Первая мутация альфа-синуклеина (А53Т) была открыта в одной итальяно-американской семье. Позднее данная мутация была описана еще в нескольких итальянских и греческих семьях с аутосомно-доминантной формой БП. Сегодня описаны еще четыре точковые мутации: А30Р — в немецкой семье, Е46К — в семье баско-испанского происхождения., H50Q — у пациента из Великобритании с отсутствием заболевания среди родственников и G51D — в присемейной форме паркинсонизма с развитием пирамидальной симптоматики у пациента из Франции. Все мутации приводят к аминокистотным заменам в функционально значимом районе белка, ответственным за связь альфа-синуклеина с липидным слоем мембран (см. рис. 1). Точковые мутации гена SNCA являются крайне редкими. В настоящее время описано не более 15 семей с БП, ассоциированной с точечными мутациями гена SNCA. Более распространенными среди пациентов с наследственной формой БП оказались мультипликации гена SNCA, приводящих к развитию аутосомно-доминантной формы заболевания. Интересно отметить различие в клинической картине заболевания пациентов с дупликацией и трипликацией гена SNCA. Тяжесть заболевания коррелирует с числом копий гена: у пациентов с дупликацией гена SNCA начало заболевания приходилось на возраст старше 40 лет и не отличалось от идиопатической БП. При наличии трипликации гена SNCA наблюдается ранее начало БП (до 40 лет). Мультипликации гена SNCA обнаруживаются у 1,5% пациентов с семейной формой БП. У пациентов с БП, обусловленной мультипликацией гена SNCA в нейронах черной сустанции наблюдалось повышение уровня мРНК гена SNCA и увеличение количества растворимого альфа-синуклеина, а также образование агрегатов этого белка. Интересно отметить, что у пациентов с мультипликацией гена SNCA в клетках крови также наблюдается увеличение количества мономерного альфа-синуклеина, но не его агрегированных форм. Как в промоторной так и в 3 ’ нетранслируемой области гена в ряде исследований, в том числе отечественных авторов описан ряд полиморфных вариантов генaSNCA, ассоциированных с риском развития БП с высокой степенью достоверности. Риск развития заболевания у носителей определенных аллелей повышается однако незначительно, в 1,5 раза.

Как отмечалось выше, мультипликации нормальной последовательности гена SNCA, приводящей к увеличения внутриклеточного уровня альфа-синуклеина, достаточно для развития БП. Возраст начала и тяжесть заболевания коррелируют с количеством копий гена. Убедительным доказательством нейротоксичности альфа-синуклеина стало создание трансгенных животных (дрозофила, мышь) на основе гиперэкспресии гена SNCA человека, демонстрирующих нейрональные альфа-синуклеин-положительные включения и возрастную нейродегенерацию дофаминергических нейронов мозга. Нейротоксичность агрегатов α-синуклеина была также многократно продемонстрирована in vitro.

Способность α-синуклеина к формированию фибрилл in vitro, напоминающих фибриллы, наблюдаемые в тельцах Леви, а также тот факт, что мутация А53Т ускоряет образование фибрилл, свидетельствует о том, что полимеризация α-синуклеина может быть непосредственно связана с патогенезом БП. Несмотря на множество данных, указывающих на патогенную роль фибриллярного α-синуклеина в клетке, механизмы токсичности фибрилл остаются неизвестными. В настоящее время доминируетгипотеза о том, что токсичны не сами фибриллы α-синуклеина, а некие интермедиаты, олигомерные формы белка, образующиеся в процессе их образования, называемые протофибриллами. Протофибриллы — маленькие олигомерные структуры, которые содержат ß-складчатую структуру. Всего in vitro наблюдалось несколько видов протофибрилл: протофибриллы сферической, кольцеподобной структуры и трубочек (см. рис. 2). Интересно, что посттрансляционные модификации α-синуклеина (окисление, фосфориллирование, нитрозилирование) влияют на его способность к агрегации. Показано, что большая часть а-синуклеина, входящего в состав телец Леви, фосфорилирована в положении Ser129.

Механизмы нейротоксичности протофибрилл α-синуклеина неясны. Имеется предположение, что протофибриллы могут формировать поры, способные к встраиванию в мембрану и изменяющие ее проницаемость и, как следствие, клеточный гомеостаз. Последние данные указывают на прионоподобные свойства α-синуклеина. Показана способность α-синклеина и его агрегатов к секреции с последующим захватом соседними клетками. Предполагается, что экзогенный фибриллярный α-синуклеин может в дальнейшем служить центром агрегации растворимого мономерного белка. В сумме приведенные данные подтверждают гипотезу о нейротоксичности фиблиллярных форм α-синуклеина и их роли в патогенезе БП, однако точный механизм нейродегенерации остается неизвестным.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также