β-амилоид и периферические нарушения: вклад в нейродегенеративный процесс

Декабрь 7, 2015 / Комментарии 0

β-амилоидный пептид (АП) является олигопептидом, состоящим из 38-42 аминокислотных остатков, который образуется во внеклеточном пространстве при расщеплении трансмембранного белка предшественника амилоида (БПА) под действием специальных ферментов — β- и γ-секретаз. Считается, что избыточная продукция и накопление нейротоксического βАП лежат в основе патогенеза БА. РАП полимеризуется с образованием длинных нерастворимых фибрилл, которые являются ключевым компонентом сенильных бляшек, формирующихся в мозге и некоторых других тканях у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также у трансгенных мышей с генетической моделью этого недуга. Одним из перспективных методов ранней диагностики БА может являться определение различных форм βАП либо их соотношений в крови и периферических тканях (кожа, мышцы). Однако при наличии большого количества исследований, посвященных изучению токсических эффектов βАП, остается много неясных вопросов относительно механизмов участия βАП в развитии НДЗ, что тормозит разработку способов диагностики с применением количественной оценки βАП.

В последнее время значительное внимание исследователей привлекают возможные токсические эффекты βАП на ненейрональные клетки. О возможности периферического токсического воздействия βАП свидетельствуют ряд фактов. Во-первых, БПА экспрессируется не только в нейронах, но и практически во всех клеточных типах организма, а растворимый βАП присутствует в системном кровотоке. Кроме того, отложения βАП обнаружены не только в мозге, но и в коже и скелетных мышцах пациентов с болезнью Альцгеймера. Наконец, при БА наблюдается повышенная частота встречаемости двигательных и сердечно-сосудистых нарушений. С учетом приведенных фактов наиболее вероятными мишенями периферического токсического воздействия βАП являются возбудимые клетки двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем, эти эффекты изучены гораздо меньше, чем воздействие βАП на нейроны.

Значительный интерес представляет исследование токсических эффектов βАП на возбудимые структуры двигательного аппарата. Интересно, что при БА помимо выраженной когнитивной дисфункции иногда (особенно на поздних стадиях болезни) наблюдаются легкие либо умеренные моторные нарушения: брадикинезия, тремор, дизартрия, ригидность и др. У пациентов с болезнью Альцгеймера также отмечается снижение веса за счет уменьшения мышечной массы, что может косвенно свидетельствовать о дегенеративных процессах в мышцах. Наконец, ярким примером токсического воздействия βАП на скелетные мышцы может служить миозит с включениями — распространенное мышечное заболевание, характеризующееся слабостью и атрофией мышц конечностей. В основе патогенеза миозита с включениями лежит внутриклеточное накопление βАП в мышечных волокнах.

В исследовании на портняжной мышце лягушки и диафрагме мыши мы установили, что под действием βАП (фрагмент 25-35) происходит снижение амплитуды потенциалов концевой пластинки вследствие уменьшения величины мембранного потенциала покоя мышечных волокон. В результате этого нарушается сократимость мышцы лягушки, но не мыши, что может объясняться более высоким фактором надежности нервно-мышечной передачи у теплокровных. В электрофизиологических экспериментах на диафрагме мыши мы установили, что βАП нарушает процессы генерации мембранного потенциала покоя и вызывает выраженную деполяризацию мышечных волокон за счет двух механизмов: 1) ингибирование Na+/K+-АТФазы, что приводит к исчезновению вклада данного насоса в формирование мембранного потенциала покоя; 2) увеличение катионной проницаемости мембраны в результате формирования в ней «амилоидных» каналов, блокируемых ионами Zn.

При обсуждении экспериментальных данных необходимо учитывать, что у пациентов с болезнью Альцгеймера выраженные двигательные и мышечные нарушения встречаются довольно редко. Тогда возникает закономерный вопрос — какова же клиническая значимость обнаруженных нами эффектов βАП в функциях скелетных мышечных волокон?

Необходимо отметить, что использованная нами в экспериментах концентрация βАП в несколько раз ниже той, что обнаруживается в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера. Кроме того, in vivo могут наблюдаться защитные реакции организма от действия βАП в виде иммунного ответа и активности βАП-деградирующих ферментов. С другой стороны, при БА мышца подвергается воздействию βАП в течение гораздо более длительного времени (годы и десятилетия). Кроме того, эффекты βАП могут сильнее проявляться при двигательной нагрузке, когда высокочастотная активация нервно-мышечного синапса приводит к депрессии потенциалов концевой пластинки и снижению фактора надежности нервно-мышечной передачи. При этом на поздних стадиях БА пациенты практически прикованы к постели вследствие ухудшения общего состояния, что может маскировать мышечную патологию.

Кстати, патологические изменения мышц при миозите с включениями могут во многом объясняться воздействием βАП на процессы мембранного электрогенеза, обнаруженным в наших исследованиях. В целом, полученные нами данные значительно расширяют понимание механизмов развития двигательных нарушений и патологии скелетных мышц при БА, миозите с включениями и других заболеваниях, связанных с накоплением βАП.

Существует определенная взаимосвязь между нарушением метаболизма βАП и патологией сердечно-сосудистой системы. Сердечно-сосудистыми факторами риска развития БА являются инсульты, артериальная гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др. Повышенный риск развития атеросклероза в среднем возрасте приводит к повышению риска развития БА в старости. В наших исследованиях показано, что кардиохирургические вмешательства вызывают синдром, сходный с болезнью Альцгеймера, который проявляется снижением когнитивных способностей человека и характерными изменениями биохимического состава ликвора. β-амилоидная ангиопатия сосудов головного мозга является одной из наиболее распространенных патологий в пожилом возрасте, поражая большинство пациентов с болезнью Альцгеймера и около 30% здоровых людей. βАП способен накапливаться в сосудистой стенке в виде нерастворимых фибрилл, при этом его источником являются нейроны, дегенерирующие миоциты и кровь. βАП усиливает вазоконструкцию артериальных сосудов, оказывает токсическое действие на эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов. Взаимосвязь между болезнью Альцгеймера и сердечно-сосудистой патологией может быть опосредована системой крови — в частности показано, что βАП замедляет растворение фибриновых сгустков путем изменения структуры фибрина и ослабления связывания плазминогена и фибрина. В исследовании на трансгенных мышах с моделью БА обнаружены нарушения сократимости миокарда. У крыс с моделью гипертензии, вызванной поперечным сужением аорты, наблюдаются когнитивные нарушения и накопление βАП в ткани мозга.

Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы взаимосвязи между нарушением метаболизма βАП и сердечно-сосудистой патологией неясны. Вероятно, взаимосвязь может быть двоякой — с одной стороны, нарушение метаболизма βАП (в первую очередь — при болезни Альцгеймера) может приводить к развитию сердечно-сосудистой патологии. С другой стороны, сердечно-сосудистые нарушения, ведущие к гипоперфузии и гипоксии мозга, способствуют развитию спорадической формы болезни Альцгеймера и нарушению метаболизма РАП. В конечном итоге, болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистая патология взаимоусиливают друг друга, формируя таким образом «порочный круг» патогенеза. Вероятно, поэтому клиницистам бывает довольно сложно провести дифференциальную диагностику между деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией, и довольно часто встречаются смешанные виды деменции.

Подпишитесь на свежую email рассылку сайта!

Читайте также